(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺 | 1448297-52-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 氨基酸及蛋白质
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
• 中文别名: (2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
• 英文名称: (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide；(2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide；(S,R,S)-AHPC；VH032；(2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methyl-1λ3,3λ2-thiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide；(2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidin-2-carboxamide；(2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutyryl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide；VHL-1
• CAS: 1448297-52-6
• 化学式: C₂₂H₃₀N₄O₃S
• 分子量: 430.571
• InChiKey: ZLOXMSNKPDWMEF-ZIFCJYIRSA-N

物化性质

• 沸点：
  691.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.254±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  137
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

用途

MDK7526 对于雄激素受体的靶向降解具有潜在作用。它能够结合雄激素受体，使受体靠近泛素连接酶，从而影响其降解和抑制。

机理

MDK-7526 是一种基于 VH032 的 VHL 配体。VHL 蛋白是两种普遍表达且具有重要生物学意义的 Cullin RING E3 泛素连接酶复合物的底物识别亚基之一。通过双功能蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 机制，VHL 可以诱导泛素化并进而导致目标蛋白的蛋白酶体降解。

生物活性

(S,R,S)-AHPC（MDK7526、VH032-NH₂、VHL配体1）是一种基于 VH032 的 VHL 配体，可用于募集 von Hippel-Lindau (VHL) 蛋白。该化合物可能对雄激素受体的靶向降解有效。(S,R,S)-AHPC 可以通过与蛋白质配体（如 BCR-ABL1）连接形成 PROTACs，例如 GMB-475。GMB-475 在 Ba/F3 细胞中诱导了 BCR-ABL1 降解，并且其 IC₅₀ 值为 1.11 μM。

靶点

Target	Value
Androgen Receptor	()

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 (2S,4R)-1-((S)-2-(10-(3-(((S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)propanamido)decanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide trifluoroacetic acid salt
  参考文献：
  名称：

  有效、选择性和生物可利用的 AKT 激酶降解剂的设计、合成和评估

  摘要：

  丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 作为磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶标 (m-TOR) 信号通路的关键节​​点发挥作用。AKT 的异常激活和过度表达与许多人类癌症密切相关。迄今为止，仅报道了两种没有构效关系 (SAR) 结果的 AKT 降解剂。通过对各种接头、E3 连接酶配体和 AKT 结合部分的广泛 SAR 研究，我们确定了两种新型且有效的 AKT 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂：von Hippel–Lindau (VHL)-recruiting degrader 13 (MS98) 和 cereblon (CRBN) )-招募降级者25（MS170）。这两种化合物选择性地诱导强烈的 AKT 蛋白降解，抑制下游信号传导，并抑制癌细胞增殖。此外，这两种降解剂通过腹膜内注射在小鼠体内表现出良好的血浆暴露水平。总的来说，我们全面的 SAR 研究导致了降

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01476
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-L-叔亮氨酸 在 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  利用组成型羟脯氨酸进行苄胺保护，制备 von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶配体。

  摘要：

  von Hippel-Lindau (VHL) 蛋白作为多亚基 Cullin-2 RING E3 泛素连接酶 (CRL2VHL) 的底物识别亚基，通过泛素蛋白酶体系统 (UPS) 调节细胞内缺氧诱导因子 (HIF) 的浓度级联。通过双功能或三功能靶向蛋白质降解剂（例如 PROTAC®）战略性招募 CRL2VHL 提供了促进异常多泛素化和随后疾病相关蛋白质的蛋白酶体降解的前景。非肽、带有 L-羟基脯氨酸的 VHL 配体，例如 VH032 (1) 及其手性苄胺类似物 Me-VH032 (2)，是常用于此目的的靶向蛋白质降解剂的功能成分。在此，我们比较了 1 和 2 的两种制备方法，主要强调了 Pd(OAc)2 和 Pd-PEPPSI-IPr 在 4-甲基噻唑的关键 CH 芳基化方面的性能差异。这一比较的结果促使开发了一种统一的五步路线，用于制备多克量的 VH032 (1) 或 Me-VH032

  DOI：

  10.1039/d4ra01974a

文献信息

• [EN] MERTK DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE MERTK ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020010210A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用相同的方法。
• BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US20190300521A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of SMARCA2 or BRM (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为SMARCA2或BRM（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的双功能化合物，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近以实现靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] POLYCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF RAPIDLY ACCELERATED FIBROSARCOMA POLYPEPTIDES<br/>[FR] COMPOSÉS POLYCYCLIQUES ET MÉTHODES POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DE POLYPEPTIDES DU FIBROSARCOME RAPIDEMENT ACCÉLÉRÉ
  申请人：ARVINAS OPERATIONS INC

  公开号：WO2020051564A1

  公开（公告）日：2020-03-12

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, ULM— L—PTM, which find utility as modulators of Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF, such as c-RAF, A- RAF and/or B-RAF; the target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hippel-Lindau, cereblon, Inhibitors of Apotosis Proteins or mouse double-minute homolog 2 ligand which binds to the respective E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein RAF, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein, or the constitutive activation of the target protein, are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物ULM—L—PTM，其作为快速加速纤维肉瘤（RAF，如c-RAF、A-RAF和/或B-RAF；目标蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及含有一端结合到相应E3泛素连接酶的Von Hippel-Lindau、cereblon、凋亡抑制蛋白或鼠双分子同源物2配体的双功能化合物，另一端结合到目标蛋白RAF的部分，使得目标蛋白与泛素连接酶靠近，以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性范围。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白的聚集或积累，或目标蛋白的构成性激活导致的疾病或紊乱。
• TAU-PROTEIN TARGETING PROTACS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180125821A1

  公开（公告）日：2018-05-10

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of tau protein. In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a VHL or cereblon ligand which binds to the E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds tau protein, such that tau protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of tau. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of tau protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of tau protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为tau蛋白的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及含有一端结合到E3泛素连接酶的VHL或cereblon配体，另一端结合到tau蛋白的双功能化合物，使得tau蛋白与泛素连接酶靠近，以实现tau蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与tau蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由tau蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。