N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-9-oxononanoyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-9-oxononanoyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide
• 英文别名: N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-[9-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methylcarbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-9-oxononanoyl]piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide
• 化学式: C₅₁H₆₄ClN₁₁O₆S₂
• 分子量: 1026.72
• InChiKey: JHGSGIUENJDREJ-TZAPCMPKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8
• 重原子数：
  71
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  272
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-9-oxononanoyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  通过招募Von Hippel-Lindau（VHL）E3泛素连接酶发现SIAIS178作为有效的BCR-ABL降解剂。

  摘要：

  致癌融合蛋白BCR-ABL是慢性粒细胞白血病（CML）中白血病发生的驱动力。尽管通过应用针对BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在CML治疗方面取得了巨大进展，但长期给药和临床耐药仍是一个问题。在这里，我们描述了通过广泛优化接头来连接达沙替尼和VHL E3泛素连接酶配体的靶向BCR-ABL的靶向BCR-ABL的新型蛋白水解靶向嵌合（PROTAC）小分子的设计，合成和评估。我们的努力产生了SIAIS178（19），该SIAIS178诱导BCR-ABL和VHL连接酶之间适当的相互作用，导致BCR-ABL蛋白有效降解，并实现对BCR-ABL +的显着生长抑制。体外白血病细胞，并在体内诱导针对K562异种移植肿瘤的实质性肿瘤消退。此外，SIAIS178还降解了一些临床相关的赋予耐药性的突变。我们的数据表明，SIAIS178作为有效的BCR-ABL降解剂值得对BCR-ABL +白血病的治疗进行广泛的进一步研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01264

文献信息

• COMPOUNDS TARGETING AND DEGRADING BCR-ABL PROTEIN AND ITS ANTITUMOR APPLICATION
  申请人：ShanghaiTech University

  公开号：US20200407342A1

  公开（公告）日：2020-12-31

  The present disclosure provides a compound of formula (I) targeting and degrading BCR-ABL protein and its use in the field of antitumor. The compound of formula (I) shows degradation and inhibitory effects on BCR-ABL target protein, which is mainly comprised of four moieties, wherein the first moiety (BCR-ABL-TKIs) is compound moiety with BCR-ABL tyrosine kinase inhibited activity; the second moiety (the LIN) is link units; the third moiety (the ULM) is a small molecule ligand for VHL or CRBN proteases with ubiquitination; and the four moiety (the group A) is carbonyl group that covalently binds to BCR-ABL-TKIs and LIN, and the LIN is further covalently bonded to ULM. A series of compounds designed and synthesized by the present disclosure shows extensive pharmacological effective, which function to degrade BCR-ABL protein and inhibit BCR-ABL effective, and can be utilized for treating relevant tumor.

  本公开提供了一种化合物（I）的结构，用于靶向和降解BCR-ABL蛋白，并在抗肿瘤领域中使用。化合物（I）显示对BCR-ABL靶蛋白的降解和抑制作用，主要由四个部分组成，其中第一个部分（BCR-ABL-TKIs）是具有BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性的化合物部分；第二部分（LIN）是连接单元；第三部分（ULM）是用于VHL或CRBN蛋白酶的泛素化的小分子配体；第四部分（group A）是与BCR-ABL-TKIs和LIN共价结合的羰基团，而LIN则进一步与ULM共价结合。本公开设计并合成的一系列化合物表现出广泛的药理有效性，能够降解BCR-ABL蛋白并抑制BCR-ABL的有效性，并可用于治疗相关肿瘤。
• [EN] PROTEIN DEGRADATION TARGETING BCR-ABL COMPOUND AND ANTITUMOR APPLICATION THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ BCR-ABL CIBLANT LA DÉGRADATION PROTÉIQUE ET UTILISATION ANTITUMORALE ASSOCIÉE<br/>[ZH] 蛋白降解靶向BCR-ABL化合物及其抗肿瘤应用
  申请人：UNIV SHANGHAI TECH

  公开号：WO2019170150A1

  公开（公告）日：2019-09-12

  本公开提供式(I)的蛋白降解靶向BCR-ABL化合物及其抗肿瘤应用。式(I)化合物对BCR-ABL靶蛋白具有降解和抑制作用，其主要由四部分组成，第一部分BCR-ABL-TKIs是具有BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分LIN是链接单元；第三部分ULM是具有泛素化功能的VHL或者CRBN蛋白酶的小分子配体；以及第四部分基团A为羰基，其将BCR-ABL-TKIs和LIN共价结合，且LIN与ULM共价结合。本公开设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，有降解BCR-ABL蛋白和抑制BCR-ABL活性的功能，可用于相关的肿瘤治疗。
• Discovery of SIAIS178 as an Effective BCR-ABL Degrader by Recruiting Von Hippel–Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase
  作者：Quanju Zhao、Chaowei Ren、Linyi Liu、Jinju Chen、Yubao Shao、Ning Sun、Renhong Sun、Ying Kong、Xinyu Ding、Xianfang Zhang、Youwei Xu、Bei Yang、Qianqian Yin、Xiaobao Yang、Biao Jiang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01264

  日期：2019.10.24

  chimeric (PROTAC) small molecules targeting BCR-ABL which connect dasatinib and VHL E3 ubiquitin ligase ligand by extensive optimization of linkers. Our efforts have yielded SIAIS178 (19), which induces proper interaction between BCR-ABL and VHL ligase leading to effective degradation of BCR-ABL protein, achieves significant growth inhibition of BCR-ABL+ leukemic cells in vitro, and induces substantial

  致癌融合蛋白BCR-ABL是慢性粒细胞白血病（CML）中白血病发生的驱动力。尽管通过应用针对BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在CML治疗方面取得了巨大进展，但长期给药和临床耐药仍是一个问题。在这里，我们描述了通过广泛优化接头来连接达沙替尼和VHL E3泛素连接酶配体的靶向BCR-ABL的靶向BCR-ABL的新型蛋白水解靶向嵌合（PROTAC）小分子的设计，合成和评估。我们的努力产生了SIAIS178（19），该SIAIS178诱导BCR-ABL和VHL连接酶之间适当的相互作用，导致BCR-ABL蛋白有效降解，并实现对BCR-ABL +的显着生长抑制。体外白血病细胞，并在体内诱导针对K562异种移植肿瘤的实质性肿瘤消退。此外，SIAIS178还降解了一些临床相关的赋予耐药性的突变。我们的数据表明，SIAIS178作为有效的BCR-ABL降解剂值得对BCR-ABL +白血病的治疗进行广泛的进一步研究。