(4S,5R)-2,2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3,5-氧氮杂环戊烷甲酸 | 143615-03-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物 - 植物提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (4S,5R)-2,2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3,5-氧氮杂环戊烷甲酸
• 中文别名: 多稀紫杉醇侧链；(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-羧基―1,3-氧氮杂环戊烷；(4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基恶唑烷-5-酸；多烯紫杉醇侧链
• 英文名称: (4S,5R)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-4-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid
• 英文别名: (4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid；tert-butyl (4S,5R)-5-carboxy-2,2-dimethyl-4-phenyloxazolidine-3-carboxylate；(4S,5R)-N-Boc-2,2-dimethyl-4-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid；(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid；(4S,5R)-5-carboxy-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-(tert-butoxycarbonyl)-1,3-oxazolidine；(4S,5R)-5-carboxy-2,2-dimethyl-4-phenyl-oxazolidine-3-carboxylic acid t-butyl ester；(4S,5R)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid
• CAS: 143615-03-6；143527-70-2
• 化学式: C₁₇H₂₃NO₅
• 分子量: 321.373
• InChiKey: VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N

物化性质

• 熔点：
  112.0 to 116.0 °C
• 沸点：
  459.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.177
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、乙酸乙酯（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  76.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

概述

紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒且广谱的抗癌药物，尤其在治疗妇科肿瘤方面效果显著。因此，这两种药物目前临床上使用量增长最快。

通过改造紫杉醇C13侧链（即将苯甲酰基改为叔丁氧基羰基），可得到多烯紫杉醇侧链。进一步将紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链与巴卡亭III偶合，分别合成出抗癌药物紫杉醇和多烯紫杉醇。

应用

多烯紫杉醇侧链可用作有机合成中间体和医药中间体，在实验室研发及化工医药合成过程中广泛使用，常作为原料药多西他赛的中间体。

化学性质

多烯紫杉醇为白色结晶粉末状物质，可溶于甲醇、乙醇、DMSO等有机溶剂。其来源于红豆杉。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4S,5R)-2,2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3,5-氧氮杂环戊烷甲酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 甲酸 、 碳酸氢钠 、 溶剂黄146 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 多西他赛
  参考文献：
  名称：

  改善了taxotere®和紫杉醇侧链前体的保护作用和酯化作用

  摘要：

  制备（4S，5R）-N-BOC-2，2-二甲基-4-苯基-5-恶唑烷羧酸8，并通过方便地保护的baccatins 9a，b有效地酯化。在甲酸中顺利地脱保护得到Taxotere®和紫杉醇的N-脱保护中间体。该方案未在C-2'处产生任何差向异构，并构成了制备Taxotere®，紫杉醇和类似物的实用方法。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)79128-3
• 作为产物：
  描述：

  Methyl cinnamate 在 palladium on activated charcoal lithium hydroxide 、 四氧化锇 、 sodium azide 、 Hydroquinone 1,4-phthalazinediyl diether 、 氢气 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 potassium hexacyanoferrate(III) 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 、 苯 为溶剂， -15.0~90.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 29.83h， 生成 (4S,5R)-2,2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3,5-氧氮杂环戊烷甲酸
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Taxoids I. Regioselective Lewis Acid-mediated Ring-opening of Aryl Orthoacetates

  摘要：

  DOI：

  10.3987/com-96-s20

文献信息

• Alternative Synthesis and the Determination of Absolute Configuration of Docetaxel, an Anticancer Drug
  作者：N. M. Sekhar、Peddy Vishweshwar、Palle V. R. Acharyulu、Yerramilli Anjaneyulu

  DOI：10.1080/00397911.2011.584649

  日期：2012.12.1

  Abstract A simple, efficient, and alternative synthetic route for docetaxel with better control on the protection–deprotection sequence has been developed. The process is easily scalable and commercially viable, and critical impurities can be controlled efficiently. For the first time, absolute configuration of docetaxel was determined unambiguously by single-crystal x-ray diffraction. GRAPHICAL ABSTRACT

  摘要 已开发出一种简单、高效、替代的多西紫杉醇合成路线，可更好地控制保护-脱保护序列。该工艺易于扩展且具有商业可行性，并且可以有效控制关键杂质。首次通过单晶 X 射线衍射明确确定了多西紫杉醇的绝对构型。图形概要
• [EN] NEW EFFICIENT METHODS FOR THE SYNTHESIS OF TAXANE DERIVATIVES SUCH AS DOCETAXEL AND THEIR STRUCTURAL ANALOGOUS, AND A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX PROCÉDÉS EFFICACES POUR LA SYNTHÈSE DE DÉRIVÉS DE TYPE TAXANE TELS QUE LE DOCÉTAXEL ET LEURS ANALOGUES STRUCTURAUX, ET PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE CES DERNIERS
  申请人：KARIMIAN KHASHAYAR

  公开号：WO2016098015A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention relates to a novel process for the preparation of taxanes such as Docetaxel, a very important anticancer drug. Docetaxel 1 is a clinically well-established anti -mitotic chemotherapy medication used mainly for the treatment of breast, ovarian and non-small cell lung cancer. In this work we introduce an efficient and simple process for producing Docetaxel 1 (vide infra), including the following steps: a) hydroxyl acylation reaction of 10-DAB-III with chloroacetic acid to obtaine compound 2; b) condensation reaction of compounds 2 and 3 to obtain compound 4; c) deprotection of protecting group paramethoxy phenyl (PMP) protecting group to obtain compound 5 d) deprotection of protecting group Rl of compound 5 to prepare Docetaxel 1; wherein, Rl is, among other acetylation reagents, chloroacetyl chloride, R2 is, among other ketones and aldehydes, paramethoxy phenyl (PMP), and R3 is, among other alkanes, tert-butyl e) subjecting the crude Docetaxel to fast filtration over a short silica gel filter to obtain anhydrous Docetaxel of > 95% purity f) crystallizing the anhydrous Docetaxel of step e) to obtain pharmaceutical grade Docetaxel trihydrate. In the methods for preparation of the present invention, the protective groups used are easily removed, the purification of the intermediates is convenient, the cost of production is reduced, the steps of reaction are fewer, the yield and the purity are higher, and the processes can be scaled to commercial scale production. Another important aspect of the present invention is the preparation of pharmaceutical grade Docetaxel without resorting to chromatography.

  这项发明涉及一种新型的紫杉醇类药物如多西紫杉醇（Docetaxel）的制备过程。多西紫杉醇是一种临床上已经确立的抗肿瘤药物，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。在这项工作中，我们介绍了一种高效简单的多西紫杉醇制备过程，包括以下步骤：a）10-DAB-III与氯乙酸的羟基酰化反应得到化合物2；b）化合物2和3的缩合反应得到化合物4；c）去保护基对甲氧基苯基（PMP）保护基的去保护反应得到化合物5；d）去除化合物5的保护基R1以制备多西紫杉醇；其中，R1是氯乙酰氯等乙酰化试剂，R2是对甲氧基苯基（PMP）等酮和醛，R3是叔丁基等烷基；e）将粗多西紫杉醇快速过滤于短硅胶过滤器上，得到纯度>95%的无水多西紫杉醇；f）结晶化步骤e）的无水多西紫杉醇，得到药用级多西紫杉醇三水合物。在本发明的制备方法中，所使用的保护基易于去除，中间体的纯化方便，生产成本降低，反应步骤较少，产率和纯度较高，并且这些过程可以扩展到商业规模生产。本发明的另一个重要方面是制备药用级多西紫杉醇而无需使用色谱法。
• Taxotere® by esterification with stereochemically “wrong” (2S,3S)-phenylisoserine derivatives
  作者：Jean-Noël Denis、Alice M. Kanazawa、Andrew E. Green

  DOI：10.1016/0040-4039(94)88174-x

  日期：1994.1

  Cyclically protected anti (2S, 3S) phenylisoserines on esterification with baccatin III derivatives afford Taxotere® and taxol precursors with the syn (2'R, 3'S) side chain.

  周期性地保护抗（2小号，3小号）上酯化phenylisoserines与浆果赤霉素Ⅲ衍生物得到泰索帝®和带有SYN（2'紫杉醇前体[R，3'小号）侧链。
• [EN] PROCESS FOR CONVERTING 9-DIHYDRO-13-ACETYLBACCATIN III INTO DOCETAXEL OR PACLITAXEL<br/>[FR] PROCÉDÉ DE CONVERSION DE LA 9-DIHYDRO-13-ACÉTYLBACCATINE III EN DOCÉTAXEL OU PACLITAXEL
  申请人：CANADA INC 6570763

  公开号：WO2009023967A1

  公开（公告）日：2009-02-26

  Processes for the preparation of docetaxel and paclitaxel or analogs from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III via key intermediates (4), (5), (6), (6'), (8) and (8') or via intermediate (12) as well as processes for the preparation of said intermediates are disclosed. Said processes involve, in particular, oxidation of the hydroxy group at C-10, reaction with side chain precursors and intramolecular isomerisation of the oxo at C-10 to produce the 9-oxo isomer. Paclitaxel and docetaxel are useful in the treatment of cancer. Formulae (I), (II), (III).

  从9-二氢-13-乙酰基紫杉醇III经过关键中间体(4)、(5)、(6)、(6')、(8)和(8')或经过中间体(12)制备紫杉醇和多西紫杉醇或类似物的过程以及制备所述中间体的过程被披露。这些过程涉及特别是氧化C-10处的羟基、与侧链前体反应以及C-10处的酮的分子内异构化以产生9-酮异构体。紫杉醇和多西紫杉醇在癌症治疗中很有用。公式(I)、(II)、(III)。
• 一种多西他赛的纯化方法
  申请人：正大天晴药业集团股份有限公司

  公开号：CN109836401B

  公开（公告）日：2023-02-14

  本申请公开了一种多西他赛的纯化方法，其包括在二氯甲烷与甲苯的混合溶液析出多西他赛固体。本申请的纯化方法使多西他赛中各单杂含量大大降低，引入新杂质少，提高了产品纯度，产率高，非常适合工业化大生产，所得产品符合制剂需求，可以直接用于多西他赛注射剂的制备。