(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)丁酸甲酯 | 946161-16-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)丁酸甲酯
• 英文名称: methyl (2R)-2-[(2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(propan-2-yl)amino]butanoate
• 英文别名: methyl (2R)-2-[(2-chloro-5-nitro-4-pyrimidinyl)(1-methylethyl)amino]butanoate；946,161-16‑6；Methyl (2R)-2-[(2-chloro-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-isopropyl-amino] butanoate；(R)-methyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(isopropyl)amino)butanoate；methyl (2R)-2-[(2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)-propan-2-ylamino]butanoate
• CAS: 946161-16-6
• 化学式: C₁₂H₁₇ClN₄O₄
• 分子量: 316.744
• InChiKey: YZFOSBLUVPNFJV-MRVPVSSYSA-N

物化性质

• 沸点：
  460.2±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.314±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)丁酸甲酯 在 亚磷酸三苯酯 、 ammonium vanadate 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 platinum on carbon 、 氢气 、 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -78.0~160.0 ℃ 、517.12 kPa 条件下， 反应 5.0h， 生成 4-[[(6R)-7-cyano-6-ethyl-5-propan-2-yl-6H-imidazo[1,5-f]pteridin-3-yl]amino]-2-fluoro-5-methoxy-N-(1-methylazetidin-3-yl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  Structure-based design and SAR development of 5,6-dihydroimidazolo[1,5-f]pteridine derivatives as novel Polo-like kinase-1 inhibitors

  摘要：

  Using structure-based drug design, we identified a novel series of 5,6-dihydroimidazolo[1,5-f]Apteridine PLK1 inhibitors. Rational improvements to compounds of this class resulted in single-digit nanomolar enzyme and cellular activity against PLK1, and oral bioavailability. Compound 1 exhibits > 7 fold induction of phosphorylated Histone H3 and is efficacious in an in vivo HT-29 tumor xenograft model. (C) 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2016.10.009
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5 硝基嘧啶 在 sodium hydroxide 、 碳酸氢钠 作用下， 以 环己烷 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 以79%的产率得到(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)丁酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  WO2007/90844

  摘要：

  公开号：
• 作为试剂：
  描述：

  2,4-二氯-5 硝基嘧啶 、 (2R)-2-(异丙基氨基)丁酸甲酯 、 碳酸氢钠 在 水 、 二氯甲烷 、 氯化钠 、 magnesium sulfate 、 silica gel 、 (R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)丁酸甲酯 作用下， 以 环己烷 为溶剂， 反应 4.0h， 以to obtain the title compound methyl (2R)-2-[(2-chloro-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-isopropyl-amino]butanoate 22b (20.50 g, yield: 62.8%) as a yellow solid的产率得到(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)丁酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  Dihydropteridinone derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof

  摘要：

  本发明公开了二氢吡啶酮衍生物、其制备方法和药用。具体而言，公开了由通式（I）表示的新的二氢吡啶酮衍生物，其中通式（I）的每个取代基如描述中所定义，它们的制备方法，包含所述衍生物的药物组合物以及它们作为治疗剂的用途，特别是作为Plk激酶抑制剂的用途。

  公开号：

  US08691822B2

文献信息

• Structure-Guided Design and Development of Potent and Selective Dual Bromodomain 4 (BRD4)/Polo-like Kinase 1 (PLK1) Inhibitors
  作者：Shuai Liu、Hailemichael O. Yosief、Lingling Dai、He Huang、Gagan Dhawan、Xiaofeng Zhang、Alex M. Muthengi、Justin Roberts、Dennis L. Buckley、Jennifer A. Perry、Lei Wu、James E. Bradner、Jun Qi、Wei Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00765

  日期：2018.9.13

  inhibition of polo-like kinase 1 (PLK1) and BRD4 bromodomain by a single molecule could lead to the development of an effective therapeutic strategy for a variety of diseases in which PLK1 and BRD4 are implicated. Compound 23 has been found to be a potent dual kinase-bromodomain inhibitor (BRD4-BD1 IC50 = 28 nM, PLK1 IC50 = 40 nM). Compound 6 was found to be the most selective PLK1 inhibitor over BRD4

  通过单个分子同时抑制 Polo 样激酶 1 (PLK1) 和 BRD4 溴结构域可能会导致开发出针对 PLK1 和 BRD4 涉及的多种疾病的有效治疗策略。化合物 23 被发现是一种有效的双激酶-溴结构域抑制剂（BRD4-BD1 IC50 = 28 nM，PLK1 IC50 = 40 nM）。发现化合物 6 是我们系列中相对于 BRD4 最具选择性的 PLK1 抑制剂（BRD4-BD1 IC50 = 2579 nM，PLK1 IC50 = 9.9 nM）。 23 和 BRD4-BD1/PLK1 以及 6 的分子对接研究证实了生化测定结果。
• DIHYDROPTERIDINONE DERIVATIVES, PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
  申请人：Tang Peng Cho

  公开号：US20120184543A1

  公开（公告）日：2012-07-19

  Dihydroperidinone derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof are disclosed. Specially, new dihydroperidinone derivatives represented by general formula (I), wherein each substituent of the general formula (I) is defined as in the description, their preparation process, pharmaceutical compositions comprising said derivatives and their use as therapeutical agents, especially as Plk kinase inhibitors are disclosed.

  二氢吡啶酮衍生物、其制备方法及药用途被揭示。特别是，根据通用式(I)表示的新二氢吡啶酮衍生物，其中通用式(I)的每个取代基如描述中所定义，它们的制备过程，包含所述衍生物的药物组合物以及它们作为治疗剂的用途，特别是作为Plk激酶抑制剂的用途被揭示。
• [EN] PTERIDINONES AS INHIBITORS OF POLO - LIKE KINASE<br/>[FR] PTÉRIDINONES EN TANT QU'INHIBITEURS DE POLO-LIKE KINASE
  申请人：ELAN PHARM INC

  公开号：WO2011079114A1

  公开（公告）日：2011-06-30

  The present invention provides compounds having a structure according to Formula (I) or a salt or solvate thereof, wherein ring A, X, R1, R2, R3, R4, R5 and R6, are defined herein. The invention further provides pharmaceutical compositions including the compounds of the invention and methods of making and using the compounds and compositions of the invention, e.g., in the treatment and prevention of various disorders, such as Parkinson's disease.

  本发明提供了具有如下结构式(I)的化合物或其盐或溶剂化物，其中环A、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如本文所述。本发明还提供了包括本发明化合物的药物组合物以及制造和使用本发明化合物和组合物的方法，例如，在治疗和预防各种疾病，如帕金森病。
• A practical chromatography-free synthesis of a 5,6-dihydroimidazolo[1,5-f]pteridine derivative as a polo-like kinase-1 inhibitor
  作者：Kazuhisa Ishimoto、Keiichiro Nakaoka、Osamu Yabe、Atsuko Nishiguchi、Tomomi Ikemoto

  DOI：10.1016/j.tet.2018.08.020

  日期：2018.9

  chromatography-free synthesis of a potent polo-like kinase-1 inhibitor possessing a unique 5,6-dihydroimidazolo[1,5-f]pteridine structure has been developed. We showed that key cyanoimidazole ring formation could be conducted at benign temperature and obtained a chiral 5,6-dihydroimidazolo[1,5-f]pteridine derivative in good yield without epimerization. An aniline derivative containing a trans 1,4-cyclohexyl diamine

  已开发出一种实用的无色谱合成有效的polo样激酶-1抑制剂的方法，该抑制剂具有独特的5,6-二氢咪唑并[1,5- f ]蝶啶结构。我们表明，关键的氰基咪唑环的形成可以在良性温度下进行，并以高收率获得了手性5,6-二氢咪唑并[1,5- f ]蝶啶衍生物，而没有差向异构化。通过合成来制备含有反式1，4-环己基二胺结构的苯胺衍生物，该合成利用可商购的反式-环己烷-1，4-二胺通过伯二胺的选择性哌嗪环形成而定义的立体中心。3-氯-5,6-二氢咪唑并[1,5- f在最后的过程中，对[]蝶啶衍生物和苯胺衍生物进行了密切研究，并且在良性反应条件下，通过钯催化的胺化反应和酸促进的偶联反应均获得了良好的收率。这些研究的结果是，以实用的方式成功获得了polo样激酶-1抑制剂，而无需考虑立体异构体的产生/分离。
• [EN] CRYSTALLINE FORM OF A DIHYDROPTERIDIONE DERIVATIVE<br/>[FR] FORME CRISTALLINE D'UN DÉRIVÉ DE DIHYDROPTÉRIDIONE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2009019205A1

  公开（公告）日：2009-02-12

  The present invention relates to a crystalline form a dihydropteridione derivative, namely a crystalline form of the free base N- [trans-4- [4- (cyclopropylmethyl) - 1-piperazinyl] cyclohexyl] -4- [[(7R) -7-ethyl-5, 6. 7, 8 - tetrahydro - 5 -methyl - 8 - (1 -methylethyl) - 6 - oxo - 2 - pteridinyl] amino] - 3 -methoxy -benz amide of structure (I), to a process for the manufacture thereof, and to the use thereof in a pharmaceutical composition.

  本发明涉及一种二氢叶酸二酮衍生物的结晶形式，即自由碱基N-[反式-4-[4-(环丙甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[（7R）-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-叶酸基]氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺的结构(I)，以及其制备方法和在制药组合物中的用途。