托彻普 | 262352-17-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 托彻普
• 中文别名: (2R,4S)-4-[(3,5-双三氟甲基苄基)甲氧基甲酰氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
• 英文名称: ethyl cis-4-((3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl)(methoxycarbonyl)amino)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate
• 英文别名: Torcetrapib；ethyl (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate
• CAS: 262352-17-0
• 化学式: C₂₆H₂₅F₉N₂O₄
• 分子量: 600.481
• InChiKey: CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N

物化性质

• 熔点：
  54-58°C
• 沸点：
  504.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>5mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  59.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

Torcetrapib (CP-529414) 是一种 CETP 抑制剂，其 IC50 值为 37 nM。该药物能提高血浆中的 HDL-C 水平并降低 nonHDL-C。它在 Phase 3 阶段进行了研究。

靶点

Target	Value
CETP	37 nM

体外研究

Torcetrapib 在处理 H295R 细胞 24 小时或 48 小时时，可以剂量依赖地增加醛固酮的释放。其 EC50 约为 80 nM。钙离子通道调节剂能够完全阻断 Torcetrapib 诱导的肾上腺皮质类脂醇释放和细胞内钙水平上升。Torcetrapib (1 μM) 还能显著提高 CYP11B2 和 CYP11B1 的表达。

体内研究

在年轻健康组中，服用 Torcetrapib（<100 mg/天）后 2 小时内，血浆中的 CETP 分布发生变化，其表观分子量向较大形式迁移。每天给药剂量分别为 10 mg、30 mg、60 mg 和 120 mg 及每日两次 120 mg 的 Torcetrapib 处理分别使 HDL-C 水平提高 16%、28%、62%、73%和 91%，而 TPC 基本没有变化。对于心血管疾病风险较高的患者，Torcetrapib 在 12 小时内可使高密度脂蛋白胆固醇上升 72.1%，低密度脂蛋白胆固醇下降 24.9%；同时收缩压上升 5.4 mm Hg、血清钾浓度降低，血清钠和碳酸氢盐水平以及醛固酮水平上升。在健康组和中度血脂过多患者中，Torcetrapib 每天 60 mg 和 120 mg 分别使 HDL-C 水平提高 50% 和 60%。每天给予 Torcetrapib 60 mg 能增加泡沫细胞中的胆固醇净流出量，这主要由于增加了 HDL 浓度；而 120 mg 则通过增加 HDL 浓度以及在匹配的 HDL 浓度时提高流出率来增加胆固醇净流出。在饲喂致动脉粥样硬化食物的兔子中，Torcetrapib (90 mg/kg/天) 抑制 CE 转移 70%，并使平均血浆中的 HDL-C 水平上升 3 倍、apoA-I 水平上升 2.5 倍。在这些兔子中，Torcetrapib 处理增加了 HDL-C AUC 的水平，减少了主动脉病变面积，并降低了游离胆固醇 (FC) 和胆固醇酯 (EC) 含量的 60%。与血清相比，Torcetrapib 处理明显促进了游离胆固醇的外流。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  三乙烯二胺 、 托彻普 反应 1.0h， 生成 1-[[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane
  参考文献：
  名称：

  胆固醇酯转移蛋白抑制剂Torcetrapib的不对称合成

  摘要：

  先前，我们的小组报告了通过中间阶段拆分来合成公斤量的胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂torcetrapib，1的合成方法。该说明描述了为开发适合于长期生产的临床候选药物的不对称途径而进行的研究。通过（R）-3-氨基戊腈与三氟甲基芳烃的偶联建立第一个不对称中心。将腈精制为合适的前体后，合成中的关键步骤是铵离子7的非对映选择性环化，以提供四氢喹啉核心。这种方法还允许简化的序列完成1的合成。描述了该方法的发展和综合原理。

  DOI：

  10.1021/op060013i
• 作为产物：
  描述：

  (E)-pent-2-enoyl-carbamic acid methyl ester 在 Pd(OTf)₂ 吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 (S)-P-Phos 、 potassium tert-butylate 、 magnesium chloride 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 50.5h， 生成 托彻普
  参考文献：
  名称：

  A Concise Asymmetric Synthesis of Torcetrapib

  摘要：

  Optically active torcetrapib was synthesized in seven steps from achiral precursors without the need for protecting groups, utilizing an enantioselective aza-Michael reaction to achieve asymmetry.

  DOI：

  10.1021/jo071031g

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• NOVEL GLUCOKINASE ACTIVATORS AND METHODS OF USING SAME
  申请人：Ryono Denis E.

  公开号：US20080009465A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  Compounds are provided which are phosphonate and phosphinate activators and thus are useful in treating diabetes and related diseases and have the structure wherein is a heteroaryl ring; R 4 is —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 ), —(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10 ), or —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10 ); R 5 and R 6 are independently selected from H, alkyl and halogen; Y is R 7 (CH 2 ) s or is absent; and X, n, Z, m, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and s are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating diabetes and related diseases employing the above compounds is also provided.

  提供了磷酸酯和磷酸酯激活剂，因此在治疗糖尿病和相关疾病方面非常有用，并具有以下结构： 其中 是杂环芳基环； R 4 为—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 )、—(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10) 或—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10) ； R 5 和R 6 分别选择自H、烷基和卤素； Y为R 7 (CH 2 ) s 或不存在；以及 X、n、Z、m、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和s如本文所定义；或其药用盐。 还提供了一种利用上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。
• New Drug Delivery System for Crossing the Blood Brain Barrier
  申请人：Lipshutz H. Bruce

  公开号：US20070203080A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  New ubiquinol analogs are disclosed, as well as methods of using these compounds to deliver drug moieties to the body.

  新的泛醌类似物被披露，以及利用这些化合物将药物基团输送到人体的方法。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1-6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20180244670A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)

  本发明涉及一种用于制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啉-3-羧酰胺的新型改进工艺。