普卢利沙星 | 123447-62-1

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 喹诺酮类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 普卢利沙星
• 中文别名: 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌啶基]-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸；6-氟-1-甲基-7-{4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二噁茂烷-4-基)-甲基-1-哌啶基}-4-氧代-1H,4H-[1,3]噻啶并[3,2-A]-3-喹啉羧酸；普利沙星；6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌啶基]-4-氧代-4H-
• 英文名称: prulifloxacin
• 英文别名: 6-fluoro-1-methyl-7-{4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]piperazin-4-ium-1-yl}-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylate；6-fluoro-1-methyl-7-[4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]piperazin-4-ium-1-yl]-4-oxo-1H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylate
• CAS: 123447-62-1
• 化学式: C₂₁H₂₀FN₃O₆S
• 分子量: 461.471
• InChiKey: PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  211-214°C
• 沸点：
  633.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.62±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于MNaOH：溶解度为25ML，澄清，无色（溶剂：1mg+25mLNaOH）
• 最大波长(λmax)：
  276nm(H2O)(lit.)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

普卢利沙星是一种喹诺酮类抗生素，是氟喹诺酮类抗菌药物NM394的前体药物。它由日本新药株式会社和明治制果株式会社在上世纪八十年代共同研制开发，并于2002年12月在日本首次获准上市，剂型为100mg片剂。

普卢利沙星通过抑制细菌DNA拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ的活性来抑制细菌DNA合成，从而完成杀菌作用。与传统的杀菌模式不同，它不产生其他类抗生素的耐药现象。

临床应用

普卢利沙星主要用于治疗革兰氏阳性菌及阴性菌引起的多种感染，包括呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、耳鼻科感染、胆道感染、肠炎、皮肤软组织感染及外科感染等。其显著特点如下：

1. 抗菌力：对抗革兰氏阳性菌与环丙沙星相近，而对以绿脓杆菌为首的革兰氏阴性菌的抗菌效果超过同类产品，如环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星。普卢利沙星尤其在治疗金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）引起的全身感染方面表现出色。
2. 有效性：对于链球菌（streptococci）感染，普卢利沙星的效果是氧氟沙星的两到三倍，比环丙沙星更有效。
3. 药物代谢：在狗体内口服给药20mg/kg后，普卢利沙星前体NM441的最大血浆浓度为2.39微克/毫升，而单独使用NM394的浓度仅为0.63微克/毫升。与环丙沙星相比，NM441对抗S.aureus感染的效果更佳。

中间体

普卢利沙星具有多个关键中间体，包括PL-7、PL-9、PL-10和PL-11，它们的化学结构和性质如下：

1. 普卢利沙星中间体PL-7

   • 外观：类白色至微黄色粉末
   • 化学名：6,7-二氟-2-乙基巯基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯
   • CAS号：154330-68-4
   • 分子式：C14H13F2NO3S

2. 普卢利沙星中间体PL-9

   • 外观：类白色至微黄色粉末
   • 化学名：6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-(1,3)噻嗪(3,2a)并喹啉-3-羧酸乙酯
   • CAS号：113046-72-3
   • 分子式：C14H11F2NO3S

3. 普卢利沙星中间体PL-10

   • 外观：类白色至微黄色粉末
   • 化学名：6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)4H-(1,3)噻嗪(3,2a)并喹啉-3-羧酸乙酯
   • CAS号：113028-17-4
   • 分子式：C18H20FN3O3S

4. 普卢利沙星中间体PL-11

   • 外观：类白色至微黄色粉末
   • 化学名：6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1,3)噻嗪(3,2a)并喹啉-3-羧酸
   • CAS号：112984-60-8
   • 分子式：C16H16FN3O3S

生物活性

普卢利沙星（NM441，AF 3013）是ulifloxacin的前体药物，是一种广谱喹诺酮类抗菌药。

用途

普卢利沙星为全合成的沙星类抗菌药。2009年，李氏大药厂与日本新药订立协议，在中国销售含有普卢利沙星的药品。2017年，普卢利沙星获得在中国上市批准，用于治疗急性无并发症下泌尿道感染（单纯性膀胱炎）、并发症下的泌尿道感染、慢性支气管炎急性加重或急性细菌性鼻窦炎等疾病。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  普卢利沙星 在 盐酸 作用下， 反应 6.0h， 以82%的产率得到普卢利沙星
  参考文献：
  名称：

  抗菌剂（NM441）的合成研究。I. 4-(Bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one 与 1-Substituted Piperazine (NM394) 反应的动力学和机理

  摘要：

  当叔胺 (4,NM441) 由 4-bromomethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one (DMDO-Br) 和仲胺 (3,NM394) 在 N,N-二甲基甲酰胺中合成时 ( DMF)、季铵盐5、开环化合物6和1,2-加合物7作为副产物形成。叔胺 4 是由 3 亲核攻击 α-碳对 DMDO-Br 的溴原子形成的。开环化合物6是由3亲核攻击DMDO-Br的羰基碳形成的。季铵盐 5 是通过 DMDO-Br 与 4 的反应（门舒特金反应）形成的。7 形成的主要途径是 3 到 6 的迈克尔加成。研究了反应动力学，并根据动力学结果提出了获得 4 抑制 5、6 和 7 形成的方法。

  DOI：

  10.1246/bcsj.67.1419
• 作为产物：
  描述：

  普卢利沙星 在 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 普卢利沙星
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGHLY PURE PRULIFLOXACIN
  [FR] PROCÉDÉ D'ÉLABORATION DE PRULIFLOXACINE HAUTEMENT PURE

  摘要：

  本发明提供了一种工业上有利的工艺，用于制备高纯度的化学式I的普鲁氟沙星及其药用可接受的盐。本发明还提供了一种用于纯化普鲁氟沙星酸盐的新工艺。

  公开号：

  WO2009093268A1

文献信息

• Studies on pyridonecarboxylic acids. 1. Synthesis and antibacterial evaluation of 7-substituted-6-halo-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acids
  作者：Jun Segawa、Masahiko Kitano、Kenji Kazuno、Masato Matsuoka、Ichiro Shirahase、Masakuni Ozaki、Masato Matsuda、Yoshifumi Tomii、Masahiro Kise

  DOI：10.1021/jm00103a011

  日期：1992.12

  [1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acids and their esters were prepared and evaluated for antibacterial activity. The derivatives with a hydrogen or methyl group at C-1, fluorine at C-6, and piperazinyl or 4-methyl-1-piperazinyl group at C-7 showed superior in vitro antibacterial activity, and the derivatives with 4-methyl-1-piperazinyl group at C-7 had potent in vivo activity. Compound 29a

  制备了一系列的[1,3]噻唑并[3,2-a]喹啉-3-羧酸及其酯，并对其抗菌活性进行了评估。在C-1处具有氢或甲基，在C-6处具有氟和在C-7处具有哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基的衍生物显示出优异的体外抗菌活性，而具有4-甲基-1的衍生物C-7处的哌嗪基具有强大的体内活性。化合物29a（NM394）表现出优异的体外抗菌活性和低毒性，但从胃肠道吸收不良。发现化合物29ee（NM441），一种29a的N-[（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧四环-4-基）甲基]衍生物，具有良好的药代动力学特性和口服活性，优于实验动物中的环丙沙星。
• 一种普卢利沙星的制备方法
  申请人：济川药业集团有限公司

  公开号：CN103113392B

  公开（公告）日：2016-01-20

  本发明涉及式(I)化合物普卢利沙星，化学名称为：6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的制备方法。本发明的制备方法是适合工业化生产、工艺简单、纯度高、收率高的普卢利沙星的制备方法。
• [EN] CRYSTALLINE FORM OF PRULIFLOXACIN AND PROCESSES FOR ITS PREPARATION<br/>[FR] FORME CRISTALLINE DE LA PRULIFLOXACINE ET PROCÉDÉS POUR SA PRÉPARATION
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2012001357A1

  公开（公告）日：2012-01-05

  The present invention relates to a crystalline polymorphic form of 6-fluoro-1-methyl-7- 4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl}-4-oxo-4H-[1,3]-thiazeto-[3,2- a]-quinoline-3-carboxylic acid (prulifloxacin). More specifically, the invention relates to a crystalline form of prulifloxacin (herein referred to as Form A), and a method for preparing the crystalline Form A. The present invention further provides a pharmaceutical formulation comprising the novel form of prulifloxacin.

  本发明涉及6-氟-1-甲基-7-4-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-4H-[1,3]-噻唑- [3,2-a]-喹啉-3-羧酸（普鲁氟沙星）的结晶多形形式。更具体地，本发明涉及普鲁氟沙星的结晶形式（以下简称为A型），以及制备A型晶体的方法。本发明还提供了包含新型普鲁氟沙星形式的药物配方。
• Studies on Synthesis of the Antibacterial Agent NM441. II. Selection of a Suitable Base for ALkylation of 1-Substituted Piperazine with 4-(Bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one.
  作者：Tatsuya FUJII、Hiroshi NISHIDA、Yoshiaki ABIRU、Masashi YAMAMOTO、Masahiro KISE

  DOI：10.1248/cpb.43.1872

  日期：——

  Diisopropylamine (DIPA), N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), tributylamine (TNBA) and 7-(1-piperazinyl)-4-quinolone-3-carboxylic acid (2) were titrated in water-dimethylformamide (DMF) mixtures containing 45-98% DMF. Apparent pKa values in anhydrous DMF (pKDMF) were calculated by extrapolation from the variation in the half-neutralization pH values in aqueous DMF. The validity of the relative basicity derived from the pKDMFs was confirmed by examination of the kinetics of esterification of a derivative of 2 with 4-(bromomethyl)-5-methyl-1, 3-dioxol-2-one (DMDO-Br). Relative basicities in DMF were : the carboxylate anion of 2»DIPA>DIPEA>TNBA >the amino group in the piperazinyl part of 2. This order is clearly different from that observed in water.We concluded that DIPEA is a suitable agent to suppress the undesired esterification during the reaction to mask the amino group of 2 with a DMDO group, because it does not remove a proton from the carboxyl group, but only from the protonated amino group.

  二异丙胺（DIPA）、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）、三丁胺（TNBA）以及7-(1-哌嗪基)-4-喹啉-3-羧酸（2）在含有45-98% DMF的水-二甲基甲酰胺（DMF）混合物中进行滴定。无水DMF中的表观pKa值（pKDMF）通过从水相DMF中半中和pH值变化的外推计算得出。通过检查2的衍生物与4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二恶烷-2-酮（DMDO-Br）酯化反应的动力学，验证了从pKDMF中得出的相对碱性的有效性。在DMF中，相对碱性的顺序为：2的羧酸根离子 > DIPA > DIPEA > TNBA > 2中哌嗪部分的氨基。这一顺序显然与在水中观察到的不同。我们得出结论，DIPEA是抑制在反应过程中产生的不必要酯化的合适试剂，因为它并不从羧基中去掉质子，而仅从质子化的氨基中去掉质子，从而可以掩蔽2的氨基与DMDO基团的反应。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF PURE PRULIFLOXACIN
  申请人：Sharma Tarun Kant

  公开号：US20110034690A1

  公开（公告）日：2011-02-10

  The present invention relates to a process for the preparation of prulifloxacin. The present invention further relates to prulifloxacin having purity of about 99% or above.

  本发明涉及一种普鲁西菌素的制备方法。本发明还涉及纯度约为99％或以上的普鲁西菌素。