比瑞那帕 | 1260251-31-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 比瑞那帕
• 英文名称: birinapant
• 英文别名: TL32711；(2S)-N-[(2S)-1-[(2R,4S)-2-[[6-fluoro-2-[6-fluoro-3-[[(2R,4S)-4-hydroxy-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-(methylamino)propanoyl]amino]butanoyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]-1H-indol-2-yl]-1H-indol-3-yl]methyl]-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1-oxobutan-2-yl]-2-(methylamino)propanamide
• CAS: 1260251-31-7
• 化学式: C₄₂H₅₆F₂N₈O₆
• 分子量: 806.953
• InChiKey: PKWRMUKBEYJEIX-DXXQBUJASA-N

物化性质

• 熔点：
  >245oC (dec.)
• 沸点：
  1090.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.320±0.06(20.0000℃)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  58
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  195
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

生物活性

Birinapant是一种类似SMAC的抑制剂，对cIAP1最有效，无细胞试验中Kd值小于1 nM，对XIAP的作用较弱。Phase 2研究显示，Birinapant可帮助诱导HIV-1感染的细胞凋亡。

体外研究

Birinapant与XIAP和CIAP1结合的Kd值分别为45 nM和小于1 nM。在TRAIL不敏感的SUM190（ErbB2过度表达）细胞中，Birinapant单独诱导细胞死亡（IC50约为300 nM），并显著增加TRAIL诱导的TRAIL敏感SUM149（三阴性，EGFR活化）细胞的凋亡。Birinapant导致CIAP1迅速降解，caspase活化，PARP裂解，和NF-κB的激活。此外，与TNF-α联用表现出强烈的体外抗黑素瘤作用。具体而言，Birinapant和TNF-α（1 ng/mL）联用抑制人黑素瘤细胞系WTH202、WM793B、WM1366和WM164生长，IC50分别为1.8、2.5、7.9和9 nM。在单药治疗中，Birinapant对WM9细胞增殖的抑制作用显著（IC50为2.4 nM）。Birinapant显著抑制这些细胞系中靶蛋白CIAP1和cIAP2。

体内研究

Birinapant（30毫克/千克）显著诱导恶性黑色素瘤异种移植模型451LU的肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  比瑞那帕 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 acetic acid 5-(3'-{4-acetoxy-1-[2-(2-methyl(tert-butoxycarbonyl)aminopropionylamino)butyryl]pyrrolidin-2-ylmethyl}-6,6'-difluoro-1H,1‘H-[2,2']biindolyl-3-ylmethyl)-1-{[2-(2-methyl(tert-butoxycarbonyl)aminopropionylamino)butyryl]pyrrolidin-3-yl}ester
  参考文献：
  名称：

  LIVER TARGETING DRUG, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF

  摘要：

  Disclosed are a compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition and use thereof. The compound has significant liver targeting characteristics, and can reduce the drug concentration in the circulating system while improving the efficacy, thereby reducing the toxic and side effects.

  公开号：

  US20220396566A1
• 作为产物：
  描述：

  N-CBZ-羟脯氨酸甲酯 在 N-甲基吗啉 、 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 锂硼氢 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 四丁基氟化铵 、 四丁基氯化铵 、 氢溴酸 、 palladium diacetate 、 sodium hydride 、 二异丁基氢化铝 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 、 对硝基苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 119.0h， 生成 比瑞那帕
  参考文献：
  名称：

  Birinapant的工艺开发与合成：关键吲哚中间体的大规模制备和酸介导的二聚化

  摘要：

  Birinapant / TL32711（1）是细胞凋亡抑制剂（IAP）蛋白家族的新型二价拮抗剂，目前正在临床开发中，用于治疗癌症和乙型肝炎病毒（HBV）感染。在本报告中，我们对用于支持我们正在进行的临床研究的1种原料药的合成进行了详细说明。在此过程中的关键转换包括以酰基一个可扩展的，高产路线的吲哚的发展14以及吲哚两步二聚化/氧化19即得到biindole 21在良好的产率和纯度（70％产率，2步;通过HPLC分析，纯度＞ 95面积％。另外，部分脱氟为21在除去氢介导的苄氧羰基（Cbz）保护基之后观察到该反应，该保护基通过使用HBr / HOAc用于该转化而消除。使用可商购的氨基酸衍生物提供了相关杂质，证明其在后续步骤中难以清除。因此，限定用于这些试剂中的杂质规格是提供关键1种> 99面积％的化学纯度的药物物质。通过此过程，我们已经成功地以大于500克的规模多次制备了1种原料药，以支持我们的临床开发计划。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00390

文献信息

• SMAC Mimetic
  申请人：Condon Stephen M.

  公开号：US20110003877A1

  公开（公告）日：2011-01-06

  A SMAC mimetic and pharmaceutical compositions thereof and methods of use.

  SMAC拟态体及其药物组合物和使用方法。
• [EN] SMAC MIMETIC (BIRINAPANT) FOR USE IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES (CANCER)<br/>[FR] MIMÉTIQUE DE SMAC (BIRINAPANT) À UTILISER DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES DE PROLIFÉRATION (CANCER)
  申请人：TETRALOGIC PHARM CORP

  公开号：WO2013049350A1

  公开（公告）日：2013-04-04

  A method of using a Smac mimetic and pharmaceutical compositions thereof.

  使用Smac模拟剂及其药物组合物的方法。
• TETRAHYDRONAPHTHALENE AND TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES AS ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180155322A1

  公开（公告）日：2018-06-07

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of estrogen receptor (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end at least one of a Von Hippel-Lindau ligand, a cereblon ligand, Inhibitors of Apoptosis Proteins ligand, mouse double-minute homolog 2 ligand, or a combination thereof, which binds to the respective E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，这些化合物可用作雌激素受体（目标蛋白）的调节剂。特别是，本公开涉及包含在一段至少有一种Von Hippel-Lindau配体、一种cereblon配体、凋亡抑制蛋白配体、小鼠双分钟同源2配体或其组合的双功能化合物，这些配体与相应的E3泛素连接酶结合，在另一端有一个与目标蛋白结合的部分，使得目标蛋白被置于泛素连接酶附近，以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。可以通过本公开的化合物和组合物治疗或预防由目标蛋白聚集或积累引起的疾病或障碍。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF ENHANCER OF ZESTE HOMOLOG 2 POLYPEPTIDE
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180177750A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of enhancer of zeste homolog 2 (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hippel-Lindau, cereblon, Inhibitors of Apotosis Proteins or mouse double-minute homolog 2 ligand which binds to the respective E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为增强子锁定同源2的调节剂而发挥作用。具体而言，本公开涉及包含一端为Von Hippel-Lindau、cereblon、凋亡抑制蛋白或鼠双分子同源2配体的双功能化合物，该配体与相应的E3泛素连接酶结合，另一端含有结合目标蛋白的基团，使目标蛋白靠近泛素连接酶以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性范围。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• Electrophilic Oxidation and [1,2]-Rearrangement of the Biindole Core of Birinapant
  作者：Yijun Deng、Thomas Haimowitz、Matthew G. LaPorte、Susan R. Rippin、Matthew D. Alexander、Pavan Tirunahari Kumar、Mukta S. Hendi、Yu-Hua Lee、Stephen M. Condon

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.5b00461

  日期：2016.3.10

  evaluated in Phase 1/2 trials for the treatment of cancer and hepatitis B virus (HBV) infection. After one year at accelerated storage conditions, a formulation of 1 afforded four degradants in >0.1% abundance by HPLC analysis. The primary degradants (2 and 3) were formed via oxidation of the biindole core, while the secondary degradants (5 and 6) arose via [1,2]-rearrangement of 3 and 2, respectively

  Birinapant / TL32711（1）是蛋白质凋亡抑制剂（IAP）家族的二价拮抗剂，设计用于模拟AVPI，AVPI是第二个线粒体衍生的胱天蛋白酶的激活剂（Smac / DIABLO）的N末端四肽。Birinapant用K i结合到cIAP1，cIAP2和XIAP的BIR3结构域分别为1、36和45 nM。Birinapant介导的cIAP1激活导致cIAP1自身泛素化和降解，并与TNF介导的NF-κB激活抑制，体外肿瘤细胞死亡诱导和体内肿瘤消退相关。Birinapant正在1/2期临床试验中进行评估，以治疗癌症和乙型肝炎病毒（HBV）感染。在加速储存条件下一年后，通过HPLC分析，配方1提供了四种降解物，其丰度> 0.1％。一级降解物（2和3）是通过双吲哚核的氧化而形成的，而二级降解物（5和6）是通过3和[1,2]的重排而产生的。2，分别。开发了强制降解条件，可以分离2和3（以克为