1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺 | 927880-90-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺
• 中文别名: 1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺；RAF265;1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺；RAF265(CHIR-265)抑制剂；C-RAF/B-RAF/B-RAFV600E抑制剂(RAF265)
• 英文名称: CHIR-265
• 英文别名: 1-methyl-5-((2-(5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl)pyridin-4-yl)oxy)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-amine；1-methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridyl]oxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine；Raf-265；RAF265；1-methyl-5-({2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl}oxy)-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,3-benzodiazol-2-amine；NVP-RAF265；1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
• CAS: 927880-90-8
• 化学式: C₂₄H₁₆F₆N₆O
• 分子量: 518.421
• InChiKey: YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  667.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50
• 溶解度：
  DMSO 中≥25.9 mg/mL；不溶于水； ≥7.97 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  80.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

简介

RAF265，也称为(CHIR-265)，是一种基于芳基氨基苯并咪唑的 B-RAF、C-RAF 和 VEGFR2 抑制剂。它由 Chiron Corporation 开发，并被诺华公司收购。

生物活性

RAF265 (CHIR-265) 是一种有效的选择性 C-Raf/B-Raf/B-Raf V600E 抑制剂，IC50 值为 3-60 nM。在无细胞试验中，它对VEGFR2磷酸化表现出有效的抑制作用，EC50值为30 nM。RAF265 可诱导细胞周期阻滞和凋亡。临床阶段：二期。

靶点

Target	Value
VEGFR2 (无细胞试验)	30 nM (EC50)
B-Raf	3 nM-60 nM

体外研究

RAF265 是一种有效的新型BRAF/VEGFR-2抑制剂。它作用于A375M细胞系，对HT29和MDAMB231 细胞中的BRAF表现出显著活性，IC20为1到3 μM，IC50为5 到10 μM。使用浓度为1到10 μM的 RAF265 处理 BRAF 突变细胞系时，可降低MEK磷酸化水平；而在非BRAF突变的细胞系中，1 μM 的RAF265处理则提高MEK磷酸化，但在5 μM浓度下，这种变化可以逆转。加入RAD001后，能增强 RAF265 在HCT116 细胞系中的毒性作用。在0.5 mM浓度下处理2小时后，RAF265 处理可完全阻断 G2-M期进展，导致G2-M期细胞为 0%。此外，RAF265 还能抑制表达特定靶点。

体内研究

RAF265 在A375M移植瘤中表现出抗肿瘤活性，并能够抑制 FDG 累积。RAF265 是一种新型、口服的小分子BRAF激酶和VEGFR-2抑制剂，适用于突变BRAF 肿瘤模型，在临床研究中具有有效的抗癌活性。在人类移植瘤研究中，RAF265 对于突变BRAF人移植瘤和一些野生型BRAF 模型都表现出高效性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺 在 氨 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 2-{4-[1-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenylamino)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pyridin-2-yl}-3H-imidazole-4-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  Substituted benzimidazoles and methods of preparation

  摘要：

  提供了制备新的取代苯并咪唑化合物的方法，其化学式为（I），用于治疗激酶介导的疾病，其中R1、R2、R3、R4、a、b和c在此定义。

  公开号：

  US20070049622A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氯吡啶-2-羧酸叔丁酯 在 manganese(IV) oxide 、 lithium aluminium tetrahydride 、 sodium dithionite 、 氨 、 水 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸酐 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 117.0h， 生成 1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺
  参考文献：
  名称：

  WO2008/140850

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。