瑞卡帕布 | 283173-50-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 瑞卡帕布
• 中文别名: 鲁卡帕尼；8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-EF][2]苯并氮杂-6-酮；8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮；8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-EF][2]苯并氮杂卓-6-酮
• 英文名称: Rucaparib
• 英文别名: AG014699；PF-01367338；8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one；rubraca；8-fluoro-5-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-2,3,4,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-1-one；8-fluoro-2-((4-methylaminomethyl)phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one；6-fluoro-2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-3,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-1,4,6,8(13)-tetraen-9-one
• CAS: 283173-50-2
• 化学式: C₁₉H₁₈FN₃O
• 分子量: 323.37
• InChiKey: HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  187 - 189°C
• 沸点：
  625.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.281
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  56.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

体外实验中，鲁卡帕利主要通过CYP2D6代谢，其次在较小程度上通过CYP1A2和CYP3A4代谢。除了基于CYP的氧化作用外，鲁卡帕利还经历N-去甲基化、N-甲基化和葡萄糖醛酸化。在一项研究中，在血浆、尿液和粪便中鉴定出了鲁卡帕利的七个代谢物。

In vitro, rucaparib is primarily metabolized by CYP2D6 and, to a lesser extent, by CYP1A2 and CYP3A4. In addition to CYP-based oxidation, rucaparib also undergoes N-demethylation, N-methylation, and glucuronidation. In one study, seven metabolites of rucaparib were identified in plasma, urine, and feces.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模rucaparib临床试验中，常规肝脏检查异常很常见；血清ALT升高出现在74%的患者中，其中13%的患者血清ALT值超过正常上限(ULN)的5倍。尽管在临床试验中治疗期间血清酶升高频率较高，但没有肝炎伴黄疸或肝衰竭的报告。在其获得批准并更广泛使用之后，没有已发表的因rucaparib引起的明显临床肝损伤的报告。因此，rucaparib是血清酶升高频繁的原因，但尚未与显著的肝毒性相关联。

In large clinical trials of rucaparib, abnormalities in routine liver tests were common; serum ALT elevations arising in 74% with values above 5 times the upper limit of normal (ULN) in 13%. Despite the frequency of serum enzyme elevations during therapy in clinical trials, there were no reports of hepatitis with jaundice or liver failure. Subsequent to its approval and more wide scale use, there have been no published reports of clinically apparent liver injury attributed to rucaparib. Thus, rucaparib is a frequent cause of serum enzyme elevations, but has not been linked to significant hepatotoxicity.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

乳用期间使用总结：关于乳用期间使用rucaparib的临床信息尚不可用。制造商建议在rucaparib治疗期间及最后一次给药后2周内停止哺乳。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发表信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of rucaparib during breastfeeding. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during rucaparib therapy and for 2 weeks after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

鲁卡帕利70%与人体血浆蛋白体外结合。鲁卡帕利优先分布到红细胞中，血液与血浆的浓度比为1.8。

Rucaparib is 70% bound to human plasma proteins _in vitro_. Rucaparib preferentially distributed to red blood cells with a blood-to-plasma concentration ratio of 1.8.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

鲁卡帕利在240毫克至840毫克每日两次的剂量范围内表现出线性药代动力学特征。在批准推荐剂量下，鲁卡帕利的平均（变异系数[CV]）稳态Cmax为1940 ng/mL（54%）和AUC0-12h为16900 h x ng/mL（54%）。平均AUC积累比为3.5至6.2倍。稳态下中位Tmax为1.9小时，在批准推荐剂量下的范围为0至5.98小时。平均绝对生物利用度为36%，范围为30%至45%。高脂饮食使Cmax和AUC0-24h分别增加了20%和38%，Tmax延迟了2.5小时。

Rucaparib exhibits a linear pharmacokinetic profile over the dose range from 240 mg to 840 mg twice daily. The mean (coefficient of variation [CV]) steady-state rucaparib Cmax is 1940 ng/mL (54%) and AUC0-12h is 16900 h x ng/mL (54%) at the approved recommended dosage. The mean AUC accumulation ratio is 3.5 to 6.2 fold. The median Tmax at the steady state is 1.9 hours, with a range of 0 to 5.98 hours at the approved recommended dosage. The mean absolute bioavailability is 36%, with a range of 30 to 45%. A high-fat meal increased Cmax and AUC0-24h by 20% and 38%, respectively. The Tmax was delayed by 2.5 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予单次口服放射性标记的rucaparib后，未改变的rucaparib占放射性活性的64%。在尿液和粪便中，rucaparib分别占放射性活性的45%和95%。

Following a single oral dose of radiolabeled rucaparib, unchanged rucaparib accounted for 64% of the radioactivity. Rucaparib accounted for 45% and 95% of radioactivity in urine and feces, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均（变异系数）表观分布容积为2300升（21%）。

The mean (coefficient of variation) apparent volume of distribution is 2300 L (21%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

稳态下平均（变异系数）表观总清除率为44.2升/小时（45%）。

The mean (coefficient of variation) apparent total clearance at steady state is 44.2 L/h (45%).

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Rucaparib (AG014699) 是一种具有口服活性且有效的 PARP 抑制剂，对 PARP1 的 Ki 值为 1.4 nM，并对其他八种 PARP 结构域也表现出亲和性。

靶点

| PARP-1 | 1.4 nM (Ki) |

体外研究

Rucaparib 是酶活性测定中最具效力的 PARP 抑制剂（Ki, 1.4 nM），可能是 AG14644 的 N-脱甲基代谢物。Rucaparib 通过下游抑制 NF-κB 活化来增强放射敏感性，这一过程与单链断裂修复无关。在透膜 D283Med 细胞中，Rucaparib 可以使 PARP-1 的活性降低至 97.1%（浓度为 1 μM）。

体内研究

Rucaparib 和 AG14584 显著增加替莫唑胺的毒性 (P < 0.05)。Rucaparib 在剂量为 1 mg/kg 时显著增加了替莫唑胺诱导的体重减轻。在剂量为 0.1 mg/kg 时，Rucaparib 导致替莫唑胺诱导肿瘤生长延迟增加 50%。Rucaparib 对于 DNA 修复蛋白功能正常的 D384Med 异种移植物既无毒性又能显著增强替莫唑胺诱导的肿瘤生长抑制 (TGD)。药代动力学研究显示 Rucaparib 可在脑组织中被检测到，表明其有可能用于颅内恶性肿瘤治疗。Rucaparib 显著增强了拓扑替康和替莫唑胺在 NB-1691、SH-SY-5Y 和 SKNBE (2c) 细胞中的细胞毒性。它还增强了替莫唑胺的抗肿瘤活性，并在 NB1691 和 SHSY5Y 异种移植物中显示出完全且持续的肿瘤消退。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞卡帕布 在 氢溴酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 48.0h， 以2.17 g的产率得到8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one hydrobromide
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID STATE FORMS OF RUCAPARIB AND OF RUCAPARIB SALTS
  [FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE RUCAPARIB ET DE SELS DE RUCAPARIB

  摘要：

  本发明涉及Rucaparib和Rucaparib盐的固态形式以及其制备的药物组合物。

  公开号：

  WO2018140377A1
• 作为产物：
  描述：

  [4-(8-fluoro-6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)-benzyl]-methyl-carbamic acid methyl ester 在 氢溴酸 、 溶剂黄146 作用下， 反应 12.0h， 以89.7%的产率得到瑞卡帕布
  参考文献：
  名称：

  治疗卵巢癌药物瑞卡帕布的制备方法

  摘要：

  本发明公开一种治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，该制备方法包括：步骤一，化合物A与带PG保护基的化合物B在缚酸剂的作用下，在有机溶剂a中发生酰化反应，制备得到式I化合物；步骤二，所述式I化合物在含水有机溶剂b中在酸c的作用下水解烯胺键，得式II化合物；步骤三，所述式II化合物在还原剂的作用下还原硝基为氨基后，脱水环合为式III化合物；步骤四，所述式III化合物与N‑(2‑乙醛基)邻苯二甲酰亚胺在酸d的作用下，缩合得式IV化合物；步骤五，所述式IV化合物脱除邻苯二甲酰保护基的同时环合得式V化合物；步骤六，所述式V化合物脱除所述PG保护基得Rucaparib。本发明降低了治疗卵巢癌药物Rucaparib的生产成本。

  公开号：

  CN109824677B

文献信息

• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATMENT OF DISEASES INVOLVING ACIDIC OR HYPOXIC DISEASED TISSUES<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES IMPLIQUANT DES TISSUS MALADES ACIDES OU HYPOXIQUES
  申请人：CYBREXA INC

  公开号：WO2019136298A1

  公开（公告）日：2019-07-11

  Compounds for treatment of diseases having acidic or hypoxic diseased tissues and pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as methods for making and using the compounds and compositions.

  治疗具有酸性或低氧病态组织的疾病的化合物以及包含这些化合物的药物组合物，以及制造和使用这些化合物和组合物的方法。
• Cobalt-catalysed C–H methylation for late-stage drug diversification
  作者：Stig D. Friis、Magnus J. Johansson、Lutz Ackermann

  DOI：10.1038/s41557-020-0475-7

  日期：2020.6

  despite its significance, accessing such analogues via derivatization at a late stage remains a pivotal challenge. In an effort to mitigate this major limitation, we here present a strategy for the cobalt-catalysed late-stage C–H methylation of structurally complex drug molecules. Enabling broad applicability, the transformation relies on a boron-based methyl source and takes advantage of inherently present

  神奇的甲基效应在药物化学中广为人知，但尽管意义重大，但在后期通过衍生化获得此类类似物仍然是一项关键挑战。为了减轻这一主要限制，我们在此提出了一种策略，用于对结构复杂的药物分子进行钴催化的后期C–H甲基化。这种转化具有广泛的适用性，它依赖于基于硼的甲基源，并利用固有存在的官能团来引导C–H活化。确定在不同功能类别下观察到的相对反应性，并在各种反应条件下测试转化对一组常见功能基序的敏感性。无需预功能化或后脱保护，市场上出售的各种药物分子和天然产物可以以可预测的方式甲基化。随后的理化和生物学测试证实了这种看似微小的结构变化可影响重要药物特性的程度。
• Synthesis of 3,4-Fused Tricyclic Indoles through Cascade Carbopalladation and C–H Amination: Development and Total Synthesis of Rucaparib
  作者：Cang Cheng、Xiang Zuo、Dongdong Tu、Bin Wan、Yanghui Zhang

  DOI：10.1021/acs.orglett.0c01513

  日期：2020.7.2

  3,4-Fused tricyclic indole scaffolds are ubiquitous in bioactive natural products and pharmaceuticals. A new protocol for the synthesis of 3,4-fused tricyclic indoles has been developed through cascade carbopalladation and C–H amination with N,N-di-tert-butyldiaziridinone. The protocol allows access to a range of 3,4-fused tricyclic indoles, including those containing various linkers and fused with

  3,4-融合的三环吲哚支架在生物活性天然产物和药物中普遍存在。通过级联碳氢键合和N，N-二叔丁基二氮杂吡啶酮的CH-H胺化反应，已开发出一种新的3,4-稠合三环吲哚合成方法。该协议允许访问一系列3,4-稠合的三环吲哚，包括那些包含各种接头并与中等大小的环稠合的吲哚。Rucaparib可以通过该反应合成，为FDA批准的癌症药物提供了一种有利的合成方法。
• [EN] 7-AZAINDOLE DERIVATIVES AS PARP INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 7-AZAINDOLE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE PARP
  申请人：SIGMA TAU IND FARMACEUTI

  公开号：WO2015011008A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The present invention relates to 7-azaindole derivatives of Formula (I), pharmaceutical compositions containing such derivatives. The invention further relates to said pharmaceutical compositions for use in medicine, and more particularly in the treatment of cancer diseases where an inhibition of PARP is responsive.

  本发明涉及公式（I）的7-氮杂吲哚衍生物，包含这种衍生物的药物组合物。该发明进一步涉及用于医学用途的上述药物组合物，更具体地用于治疗癌症疾病，其中对PARP的抑制是有效的。
• [EN] SILANOL BASED THERAPEUTIC PAYLOADS<br/>[FR] CHARGES UTILES THÉRAPEUTIQUES À BASE DE SILANOL
  申请人：BLINKBIO INC

  公开号：WO2017214491A1

  公开（公告）日：2017-12-14

  Described herein in part are silanol based therapeutic payloads comprising a silanol terminus, a divalent spacer moiety, and a drug moiety capable of effecting a target cell or tissue.

  本文部分描述了基于硅醇的治疗载荷，包括硅醇末端、二价间隔基团和能够影响靶细胞或组织的药物基团。