(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮 | 287930-75-0

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮
• 中文别名: (2R,2αR)-4-苄基-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-吗啉-3-酮；(2R)-4-苄基-2-((1R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)吗啉-3-酮
• 英文名称: (2R)-4-benzyl-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]morpholin-3-one
• CAS: 287930-75-0
• 化学式: C₂₁H₁₉F₆NO₃
• 分子量: 447.377
• InChiKey: KVPJNHLVRGUYGQ-BFUOFWGJSA-N

物化性质

• 沸点：
  457.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  38.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  室温且干燥

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 氢气 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 20.0~25.0 ℃ 、137.9 kPa 条件下， 反应 3.0h， 生成 阿瑞吡坦
  参考文献：
  名称：

  使用结晶诱导的非对映选择性转化高效合成 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦†

  摘要：

  描述了口服活性 NK(1) 受体拮抗剂阿瑞匹坦的有效立体选择性合成。N-苄基乙醇胺与乙醛酸的直接缩合产生 2-羟基-1,4-恶嗪-3-酮，其被活化为相应的三氟乙酸酯。路易斯酸介导的与对映体纯 (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇的偶联提供了缩醛非对映异构体的 1:1 混合物，该混合物通过新型结晶转化为单一异构体-诱导不对称转变。所得 1,4-oxazin-3-one 通过独特且高度立体选择性的一锅法转化为所需的 α-（氟苯基）吗啉衍生物。在这些关键步骤的优化过程中，发现了有趣且出乎意料的 [1,2]-Wittig 和 [1,3]-sigmatropic 重排。在最后一步，三唑啉酮侧链附加到吗啉核心。因此，在最长的线性序列中以 55% 的总产率获得了靶向临床候选物。

  DOI：

  10.1021/ja027458g
• 作为产物：
  描述：

  N-苄基乙醇胺 在 三氟化硼乙醚 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮
  参考文献：
  名称：

  使用结晶诱导的非对映选择性转化高效合成 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦†

  摘要：

  描述了口服活性 NK(1) 受体拮抗剂阿瑞匹坦的有效立体选择性合成。N-苄基乙醇胺与乙醛酸的直接缩合产生 2-羟基-1,4-恶嗪-3-酮，其被活化为相应的三氟乙酸酯。路易斯酸介导的与对映体纯 (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇的偶联提供了缩醛非对映异构体的 1:1 混合物，该混合物通过新型结晶转化为单一异构体-诱导不对称转变。所得 1,4-oxazin-3-one 通过独特且高度立体选择性的一锅法转化为所需的 α-（氟苯基）吗啉衍生物。在这些关键步骤的优化过程中，发现了有趣且出乎意料的 [1,2]-Wittig 和 [1,3]-sigmatropic 重排。在最后一步，三唑啉酮侧链附加到吗啉核心。因此，在最长的线性序列中以 55% 的总产率获得了靶向临床候选物。

  DOI：

  10.1021/ja027458g

文献信息

• 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN103030668B

  公开（公告）日：2016-06-15

  本发明涉及一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法。所述福沙匹坦二甲葡胺如式(I)所示，该方法包括步骤一、二、三、四，最后经氢化还原得到式(I)化合物，步骤一是式(II)化合物与格氏试剂反应，在钯碳与甲酸铵存在的条件下生成式(III)化合物。该制备方法步骤简单、反应产率更高、副产物少，反应条件易控，适合医药工业化生产。
• 一种阿瑞吡坦关键中间体的生产工艺
  申请人：苏州诚和医药化学有限公司

  公开号：CN114213355A

  公开（公告）日：2022-03-22

  本申请涉及化学制药的领域，具体涉及一种阿瑞吡坦关键中间体的生产工艺，包括以下步骤：将乙醛酸水溶液溶于四氢呋喃中，加入苄基乙醇胺，蒸馏回收四氢呋喃，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到中间体AR‑B；将中间体AR‑B溶于乙腈中，加入三氟乙酸酐和三氟化硼乙腈，减压蒸出乙腈，萃取，洗涤，构型翻转，醋酸淬灭，加入碳酸氢钠溶液，萃取，过滤，洗涤，干燥，得到中间体AR‑0；将对苯氟基溴化镁的四氢呋喃溶液滴加至中间体AR‑0和四氢呋喃的混合物中，加入甲醇、甲苯磺酸，过滤，加入甲苯磺酸、钯碳，氢化，滤除钯碳，提取，洗涤，干燥，得到关键中间体AR‑1。本申请可以有效提升阿瑞吡坦关键中间体的合成效率，降低生产成本。
• 阿瑞匹坦杂质的制备方法
  申请人：江苏海悦康医药科技有限公司

  公开号：CN111303066A

  公开（公告）日：2020-06-19

  本发明公开了阿瑞匹坦杂质的制备方法，包括6个阿瑞匹坦关键中间体(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)‑苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)吗啉的异构体杂质合成方法，分别为4个非对映异构体杂质的合成，1个对映异构体杂质的合成和1个副产物杂质的合成。本发明的有益效果是，5条合成方法简单易行，原料易得，条件温和，成本低，有利于生产，同时所合成的阿瑞匹坦关键中间体的异构体杂质为阿瑞匹坦制备提供了新的中间体原料。
• 一种福沙匹坦中间体的制备方法
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN103012305B

  公开（公告）日：2016-08-17

  本发明为一种福沙匹坦中间体的制备方法，涉及一种式(I)所示化合物的制备方法，包括将式(II)化合物与乙醛酸反应生成式(III)化合物，式(III)化合物与(R)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙醇反应，然后进行分离纯化。该制备方法步骤简单、反应产率高，适合医药工业大规模生产。
• 制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用
  申请人：山东鲁抗医药股份有限公司

  公开号：CN110746371B

  公开（公告）日：2022-07-15

  本发明属于化合物及其合成技术领域，本发明提供了制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用。本发明提供了式I和式II所示的制备阿瑞匹坦的中间体，利用上述两种中间体通过缩合和还原反应制备阿瑞匹坦，相比现有制备阿瑞匹坦的方法，避免了在制备中间体过程中反应历程复杂、过渡态多、副产物多，质控复杂的缺点，使阿瑞匹坦的合成工艺过程更简单，工业生产的安全性和过程控制性得到增强，收率更高，且本发明的方法无污染，所用原料易得，工业化操作简单，能耗小，成本低，安全环保，适于工业化产业应用。