(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉 | 171338-27-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉
• 中文别名: (2R,3S)-2-((1R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗啉
• 英文名称: cis(2R,3S)-2-({(1R)-1-[3,5bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}oxy)-3-(4-fluorophenyl)morpholine
• 英文别名: [2R-[2α(R*),3α]]-2-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine；(2R,3S)-2-[(1R)-1-(3,5-bis-trifluoro-methylphenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine；2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-morpholine；2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-(2R,3S)-morpholine；(2R,3S)-2-[(R)-1-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine；(2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(4-fluorophenyl)morpholine；(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine
• CAS: 171338-27-5
• 化学式: C₂₀H₁₈F₇NO₂
• 分子量: 437.357
• InChiKey: AFBDSAJOMZYQAI-CNOZUTPLSA-N

物化性质

• 沸点：
  387.9±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  30.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

(2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗啡啉的人类已知代谢物包括阿瑞匹坦_M2。

(2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(4-fluorophenyl)morpholine has known human metabolites that include aprepitant_M2.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉 在 sodium azide 、 potassium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 (2R,3S)-4-(4-azidobut-2-ynyl)-2-({(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}oxy)-3-(4-fluorophenyl)morpholine
  参考文献：
  名称：

  An Orally Active, Water-Soluble Neurokinin-1 Receptor Antagonist Suitable for Both Intravenous and Oral Clinical Administration

  摘要：

  1-(5-{[(2R,3S)-2-({(1R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}oxy)-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl}-2H-1,2,3-triazol-4-yl)-N,N-dimethylmethanamine hydrochloride 3 is a high affinity, orally active, h-NK1 receptor antagonist with a long central duration of action and a solubility in water of > 100 mg/mL. The construction of the 5-dimethylaminomethyl 1,2,3-triazol-4-yl unit, which incorporates the solubilizing group of 3, was accomplished by thermal rearrangement of a propargylic azide in the presence of dimethylamine. Compound 3 is highly effective in pre-clinical tests that are relevant to clinical efficacy in emesis and depression.

  DOI：

  10.1021/jm0109558
• 作为产物：
  描述：

  N-苄基乙醇胺 在 sodium hydroxide 、 三氟化硼乙醚 、 potassium tert-butylate 、 双氧水 、 L-Selectride 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 正己烷 、 正庚烷 、 水 、 甲苯 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉
  参考文献：
  名称：

  使用结晶诱导的非对映选择性转化高效合成 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦†

  摘要：

  描述了口服活性 NK(1) 受体拮抗剂阿瑞匹坦的有效立体选择性合成。N-苄基乙醇胺与乙醛酸的直接缩合产生 2-羟基-1,4-恶嗪-3-酮，其被活化为相应的三氟乙酸酯。路易斯酸介导的与对映体纯 (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇的偶联提供了缩醛非对映异构体的 1:1 混合物，该混合物通过新型结晶转化为单一异构体-诱导不对称转变。所得 1,4-oxazin-3-one 通过独特且高度立体选择性的一锅法转化为所需的 α-（氟苯基）吗啉衍生物。在这些关键步骤的优化过程中，发现了有趣且出乎意料的 [1,2]-Wittig 和 [1,3]-sigmatropic 重排。在最后一步，三唑啉酮侧链附加到吗啉核心。因此，在最长的线性序列中以 55% 的总产率获得了靶向临床候选物。

  DOI：

  10.1021/ja027458g
• 作为试剂：
  描述：

  (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉 、 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯 在 (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉 作用下， 以98.4的产率得到methyl N-[(E)-[1-amino-2-[2-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]ethylidene]amino]carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] MORPHOLINE AND THIOMORPHOLINE TACHYKININ RECEPTOR ANTAGONISTS
  [FR] ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE TACHYKININE DE MORPHOLINE ET THIOMORPHOLINE

  摘要：

  替代杂环化合物的一般结构式（I）是一种在治疗炎症性疾病、疼痛或偏头痛以及哮喘方面有用的速激肽受体拮抗剂，也是治疗心血管疾病如心绞痛、高血压或缺血的钙通道阻滞剂。

  公开号：

  WO1994000440A1

文献信息

• PROCESS FOR PURIFICATION OF APREPITANT
  申请人：Parthasaradhi Reddy Bandi

  公开号：US20090149462A1

  公开（公告）日：2009-06-11

  The present invention relates to a process for obtaining pure aprepitant substantially free of undesired diastereomeric isomer, namely 5-[2(S)-[1(RS)-[3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethoxy]-3-(S)-(4-fluorophenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4-triazol-3-one. The present invention further provides an improved process for preparation of aprepitant crystalline form II. The present invention also relates to novel amorphous form of aprepitant, a process for its preparation and to a pharmaceutical composition comprising it. The present invention further relates to aprepitant having a mean particle size of less than about 11.5 microns, a process for its preparation and to a pharmaceutical composition comprising it. Thus, for example, aprepitant having a content of diastereomeric impurity of 1.1% is dissolved in ethyl acetate at 70° C., the solution is concentrated to half the initial volume by distilling off ethyl acetate, and the resulting solid is collected at 0-5° C. to give pure aprepitant substantially free of its diastereomeric impurity.

  本发明涉及一种几乎不含不需要的立体异构体，即5-[2(S)-[1(RS)-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮的纯阿瑞吡坦的制备工艺。本发明进一步提供了一种改进的制备阿瑞吡坦II型结晶形式的方法。本发明还涉及一种新的阿瑞吡坦无定形形式、其制备方法以及包含该无定形形式的药物组合物。本发明还涉及平均粒径小于约11.5微米的阿瑞吡坦、其制备方法以及包含它的药物组合物。因此，例如，含有1.1%立体异构体杂质的阿瑞吡坦在70°C下溶于乙酸乙酯中，通过蒸馏掉乙酸乙酯将溶液浓缩到初始体积的一半，然后在0-5°C下收集所得固体，以得到几乎不含其立体异构体杂质的纯阿瑞吡坦。
• A convergent approach to the synthesis of aprepitant: a potent human NK-1 receptor antagonist
  作者：Chandrashekar R. Elati、Naveenkumar Kolla、Srinivas Gangula、Anitha Naredla、Pravinchandra J. Vankawala、Muttu L. Avinigiri、Subrahmanyeswararao Chalamala、Venkatraman Sundaram、Vijayavitthal T. Mathad、Apurba Bhattacharya、Rakeshwar Bandichhor

  DOI：10.1016/j.tetlet.2007.09.051

  日期：2007.11

  neurokinin-1 (NK-1) receptor, is described. The synthetic procedure starts from p-fluorobenzaldehyde to access the racemic morpholinone 2 via a modified Strecker synthesis and utilizes a diastereomeric salt resolution technique to accomplish the synthesis of 1 in enantiomerically pure form and good yield.

  对映体纯的5-[[2- [1- [3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基-3-（4-氟苯基）吗啉-4-基]甲基] -1,2-的简单收敛方法描述了二氢-1,2,4-三唑-3-酮1，一种有效的人类神经激肽-1（NK-1）受体的口服活性拮抗剂。合成过程从对氟苯甲醛开始，通过改进的Strecker合成方法获得外消旋吗啉酮2，并利用非对映异构体盐拆分技术完成对映体纯形式和高收率的1的合成。
• 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN103030668B

  公开（公告）日：2016-06-15

  本发明涉及一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法。所述福沙匹坦二甲葡胺如式(I)所示，该方法包括步骤一、二、三、四，最后经氢化还原得到式(I)化合物，步骤一是式(II)化合物与格氏试剂反应，在钯碳与甲酸铵存在的条件下生成式(III)化合物。该制备方法步骤简单、反应产率更高、副产物少，反应条件易控，适合医药工业化生产。
• 一种阿瑞吡坦关键中间体的生产工艺
  申请人：苏州诚和医药化学有限公司

  公开号：CN114213355A

  公开（公告）日：2022-03-22

  本申请涉及化学制药的领域，具体涉及一种阿瑞吡坦关键中间体的生产工艺，包括以下步骤：将乙醛酸水溶液溶于四氢呋喃中，加入苄基乙醇胺，蒸馏回收四氢呋喃，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到中间体AR‑B；将中间体AR‑B溶于乙腈中，加入三氟乙酸酐和三氟化硼乙腈，减压蒸出乙腈，萃取，洗涤，构型翻转，醋酸淬灭，加入碳酸氢钠溶液，萃取，过滤，洗涤，干燥，得到中间体AR‑0；将对苯氟基溴化镁的四氢呋喃溶液滴加至中间体AR‑0和四氢呋喃的混合物中，加入甲醇、甲苯磺酸，过滤，加入甲苯磺酸、钯碳，氢化，滤除钯碳，提取，洗涤，干燥，得到关键中间体AR‑1。本申请可以有效提升阿瑞吡坦关键中间体的合成效率，降低生产成本。
• [EN] PREPARATION OF MORPHOLINE DERIVATIVES<br/>[FR] PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE MORPHOLINE
  申请人：SANDOZ AG

  公开号：WO2009106486A1

  公开（公告）日：2009-09-03

  This invention relates to processes and intermediates for the stereoselective morpholine derivatives. The invention in particular allows the stereoselective preparation of the drugs aprepitant and fosaprepitant.

  这项发明涉及用于立体选择性吗啡啶衍生物的过程和中间体。具体而言，该发明允许对药物阿普瑞坦和磷酸阿普瑞坦进行立体选择性制备。