阿齐沙坦 | 147403-03-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 阿齐沙坦
• 中文别名: 2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸；阿奇沙坦
• 英文名称: azilsartan
• 英文别名: 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxylic acid；2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid；1-[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid；azilsartan acid；Azilsartan；2-ethoxy-3-[[4-[2-(5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylic acid
• CAS: 147403-03-0
• 化学式: C₂₅H₂₀N₄O₅
• 分子量: 456.458
• InChiKey: KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  188 °C(dec.)
• 密度：
  1.42
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为15mg/mL（澄清溶液）
• 颜色/状态：
  Colorless prisms from ethanol
• 蒸汽压力：
  1.45X10-20 mm Hg at 25 °C (est)
• 亨利常数：
  Henry's Law constant = 5.45X10-20 atm-cu m/mol at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  Stable under recommended storage conditions.
• 分解：
  Hazardous decomposition products formed under fire conditions. - Carbon oxides, nitrogen oxides (NOx).
• 解离常数：
  pKa at 0.1 N NaOH (26 eg C): 6.1

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

阿齐沙坦美托西尔通过胃肠道和/或在药物吸收过程中被酯酶迅速水解为活性成分阿齐沙坦。根据体外研究，参与将阿齐沙坦美托西尔水解为阿齐沙坦的人血浆、人肝脏和小肠细胞溶质中的酶似乎与参与奥美沙坦美托西尔水解的酶相似。目前，没有列出与阿齐沙坦美托西尔水解相关的药物相互作用。羧基亚甲基丁烯醇酶是最近发现的阿齐沙坦美托西尔在肠道和肝脏中的水解机制，但在药物代谢和转运相互作用数据库（DIDB）中没有报告这种酶与其他药物的相互作用。也没有报告与人血清白蛋白或芳酯酶的相互作用。由于阿齐沙坦美托西尔转化为阿齐沙坦涉及多种酯酶途径，因此通过此途径发生相互作用的潜力被认为是最小的。代谢物M-I和M-II分别通过阿齐沙坦的脱羧和脱烷基反应形成，并且药理学上不活跃。CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4都能够代谢阿齐沙坦。然而，CYP2C9在将阿齐沙坦代谢为M-II方面的活性最高，而CYP2C8在将阿齐沙坦代谢为M-I方面的活性最高。

Azilsartan medoxomil is rapidly hydrolysed to the active moiety azilsartan by esterases in the gastrointestinal tract and/or during drug absorption. Based on vitro studies, the enzymes involved in the hydrolysis of azilsartan medoxomil to azilsartan in human plasma, and in human liver and small intestinal cytosol seem to be similar to those involved in the hydrolysis of olmesartan medoxomil. Currently, no drug interactions are listed for the hydrolysis of azilsartan medoxomil. The enzyme carboxymethylenebutenolidase is a recently discovered hydrolysis mechanism for azilsartan medoxomi in the intestine and liver, but no interactions with other drugs have been reported for this enzyme in the Metabolism and Transport Drug Interaction Database (DIDB). Also no interactions have been reported for human serum albumin or arylesterases. Since there are multiple esterase pathways involved in the conversion of azilsartan medoxomil to azilsartan, the potential for interactions via this pathway is considered to be minimal. The metabolites M-I and M-II were formed by decarboxylation and dealkylation of azilsartan, respectively, and are pharmacologically inactive. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 are all capable of metabolising azilsartan. However, CYP2C9 showed the highest activity in metabolising azilsartan to M-II and CYP2C8 in metabolising azilsartan to M-I.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

阿齐沙坦被代谢成两个主要代谢物。血浆中的主要代谢物是通过O-脱烷基化形成的，被称为代谢物M-II，而次要代谢物是通过脱羧化形成的，被称为代谢物M-I。人体内主要和次要代谢物的系统暴露分别大约是阿齐沙坦的50%和小于1%。M-I和M-II并不对Edarbi的药理活性产生影响。负责阿齐沙坦代谢的主要酶是CYP2C9。

Azilsartan is metabolized to two primary metabolites. The major metabolite in plasma is formed by O-dealkylation, referred to as metabolite M-II, and the minor metabolite is formed by decarboxylation, referred to as metabolite M-I. Systemic exposures to the major and minor metabolites in humans were approximately 50% and less than 1% of azilsartan, respectively. M-I and M-II do not contribute to the pharmacologic activity of Edarbi. The major enzyme responsible for azilsartan metabolism is CYP2C9.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

鉴定和使用：阿齐沙坦是一种白色结晶性粉末，制成口服片剂。阿齐沙坦是血管紧张素II型1（AT1）受体的拮抗剂。它单独使用或与其他类别的抗高血压药物联合使用，用于管理高血压。阿齐沙坦美洛昔林是一种前药，在胃肠道吸收过程中被水解为阿齐沙坦。人类暴露和毒性：关于人类过量服用的数据有限。在健康受试者的对照临床试验中，每日一次剂量高达320毫克的阿齐沙坦被连续服用七天，并且耐受性良好。怀孕期间使用阿齐沙坦是禁忌的。直接作用于肾素-血管紧张素系统（例如，ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂）的药物，在怀孕的第二和第三孕期使用时，会减少胎儿的肾功能并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。ACE抑制剂在怀孕的第一孕期使用时，也可能增加重大先天性畸形的风险。在检测到怀孕时，应尽快停止使用阿齐沙坦，除非继续使用被认为是挽救生命的。动物研究：当阿齐沙坦通过饮食给予小鼠和大鼠，持续两年时，没有发现致癌性。此外，阿齐沙坦对雄性或雌性大鼠的口服剂量高达1000毫克/千克/天的生育能力没有不良影响。当以口服剂量高达1000毫克/千克/天给予怀孕大鼠，或以高达50毫克/千克/天给予怀孕兔时，阿齐沙坦没有致畸性。然而，在大鼠中使用1000毫克/千克/天的阿齐沙坦剂量（扩张的肾盂和多余的小肋骨）和兔中使用50毫克/千克/天的剂量（增加着床后损失，胚胎-胎儿死亡和活胎儿数量减少）时，出现了胚胎-胎儿毒性。在大鼠中使用低至30毫克/千克/天的阿齐沙坦剂量（尾椎骨的骨化延迟）和100毫克/千克/天（雄性胎儿体重降低）以及兔中使用500毫克/千克/天（增加着床后损失）时，也报告了胚胎-胎儿毒性。阿齐沙坦美洛昔林、阿齐沙坦和M-II代谢物在中国仓鼠肺细胞遗传分析中呈结构异常阳性。在此分析中，结构染色体异常在没有代谢激活的情况下观察到了前药阿齐沙坦美洛昔林。活性物质阿齐沙坦在此分析中，无论是否经过代谢激活，也都呈阳性。主要的人类代谢物M-II在24小时的无代谢激活分析中也呈阳性。阿齐沙坦美洛昔林、阿齐沙坦和M-II在Salmonella typhimurium和Escherichia coli的Ames反向突变试验、体外中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、体外小鼠淋巴瘤（tk）基因突变试验、体外非计划DNA合成试验以及体内小鼠和/或大鼠骨髓微核试验中均未表现出遗传毒性。

IDENTIFICATION AND USE: Azilsartan is a white crystalline powder formulated into oral tablets. Azilsartan is an angiotensin II type 1 (AT1) receptor antagonist. It is used alone or in combination with other classes of antihypertensive agents in the management of hypertension. Azilsartan medoxomil, a prodrug, which is hydrolyzed to azilsartan in the gastrointestinal tract during absorption. HUMAN EXPOSURE AND TOXICITY: Limited data are available related to overdosage in humans. During controlled clinical trials in healthy subjects, once-daily doses up to 320 mg of azilsartan were administered for seven days and were well tolerated. The use of azilsartan during pregnancy is contraindicated. Drugs that act directly on the renin-angiotensin system (e.g., ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists) reduce fetal renal function and increase fetal and neonatal morbidity and mortality when used in pregnancy during the second and third trimesters. ACE inhibitors also may increase the risk of major congenital malformations when administered during the first trimester of pregnancy. Azilsartan should be discontinued as soon as possible when pregnancy is detected, unless continued use is considered life-saving. ANIMAL STUDIES: There was no evidence of carcinogenicity when azilsartan was administered in the diet to mice and rats for up to two years. Also, azilsartan had no adverse effects on fertility of male or female rats at oral doses of up to 1,000 mg/kg/day. Azilsartan was not teratogenic when administered at oral doses up to 1,000 mg/kg/day to pregnant rats or up to 50 mg/kg/day to pregnant rabbits. However, embryo-fetal toxicity occurred at azilsartan doses of 1,000 mg/kg/day in rats (dilated renal pelvis and short supernumerary ribs) and 50 mg/kg/day in rabbits (increased post-implantation loss, embryo-fetal deaths, and decreased number of live fetuses). Embryo-fetal toxicity was also reported in rats with azilsartan doses as low as 30 mg/kg/day (delayed ossification in the caudal vertebrae) and 100 mg/kg/day (lower male fetal body weight) and at 500 mg/kg/day in rabbits (increased post-implantation loss). Azilsartan medoxomil, azilsartan, and the M-II metabolite were positive for structural aberrations in the Chinese Hamster Lung Cytogenetic Assay. In this assay, structural chromosomal aberrations were observed with the prodrug, azilsartan medoxomil, without metabolic activation. The active moiety, azilsartan was also positive in this assay both with and without metabolic activation. The major human metabolite, M-II was positive in this assay during a 24-hour assay without metabolic activation. Azilsartan medoxomil, azilsartan, and M-II were devoid of genotoxic potential in the Ames reverse mutation assay with Salmonella typhimurium and Escherichia coli, the in vitro Chinese Hamster Ovary Cell forward mutation assay, the in vitro mouse lymphoma (tk) gene mutation test, the ex vivo unscheduled DNA synthesis test, and the in vivo mouse and/or rat bone marrow micronucleus assay.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

阿齐沙坦被发现与低比率的血清转氨酶升高有关，在受控试验中，这种升高并不高于安慰剂治疗。这些升高是暂时的，很少需要调整剂量。目前尚未有与阿齐沙坦治疗相关的临床明显的急性肝损伤的具体案例报告，但该药物上市时间有限。其他ARB类药物曾与罕见的有症状的肝毒性有关。肝损伤的发生通常在开始治疗的1到8周内，血清酶模式通常是肝细胞型，伴有急性肝炎样的临床综合征。在某些情况下，胆汁淤积已经发展，可能会持续并复发，但ARB治疗尚未与消失性胆管综合征或慢性肝损伤有关。免疫过敏表现（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）并不常见，也不会形成自身抗体。

Azilsartan has been associated with a low rate of serum aminotransferase elevations that, in controlled trials, was no higher than with placebo therapy. These elevations were transient and rarely required dose modification. No specific instances of clinically apparent acute liver injury have been reported in association with azilsartan therapy, but it has been available for a limited time. Other ARBs have been linked to rare instances of symptomatic hepatotoxicity. The onset of liver injury is usually within 1 to 8 weeks of starting therapy and the serum enzyme pattern is typically hepatocellular with an acute hepatitis-like clinical syndrome. In some instances, cholestasis has developed which can be prolonged and relapsing, but ARB therapy has not been associated with vanishing bile duct syndrome or chronic liver injury. Immunoallergic manifestations (rash, fever, eosinophilia) are not common, nor is autoantibody formation.

来源:LiverTox

毒理性

• 相互作用

由于使用钾补充剂和含钾的盐替代品与血管紧张素II受体拮抗剂（例如，阿齐沙坦美多西米）可能会增加高钾血症的风险，一些临床医生建议应避免将这些药物与阿齐沙坦美多西米同时使用。

Since the use of potassium supplements and potassium-containing salt substitutes with an angiotensin II receptor antagonist (e.g., azilsartan medoxomil) can increase the potential for hyperkalemia, some clinicians have suggested that concomitant administration of these agents with azilsartan medoxomil should be avoided.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

由于使用保钾利尿剂（即氨氯地平、螺内酯、三氨蝶吟）与血管紧张素II受体拮抗剂（即阿齐沙坦莫索尼il）可能会增加高钾血症的风险，一些临床医生建议应避免与阿齐沙坦莫索尼il同时使用这些药物。

Since the use of potassium-sparing diuretics (i.e., amiloride, spironolactone, triamterene) with an angiotensin II receptor antagonist (i.e., azilsartan medoxomil) can increase the potential for hyperkalemia, some clinicians have suggested that concomitant administration of these drugs with azilsartan medoxomil should be avoided.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

非甾体抗炎药（NSAIAs），包括选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，和血管紧张素II受体拮抗剂联合治疗可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭，特别是在老年患者、血容量减少（包括那些正在接受利尿剂治疗的患者）或肾功能受损的患者中。这些影响通常是可逆的。在接受阿齐沙坦和NSAIA治疗的患者中，应定期监测肾功能。在服用NSAIAs，包括选择性COX-2抑制剂的患者中，阿齐沙坦的降压效果可能会减弱。

Concomitant treatment with nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIAs), including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, and angiotensin II receptor antagonists may result in deterioration of renal function, including possible acute renal failure, in patients who are geriatric, volume-depleted (including those on diuretic therapy), or have compromised renal function. These effects usually are reversible. Renal function should be periodically monitored in patients receiving azilsartan and NSAIA therapy. The antihypertensive effect of azilsartan may be attenuated in patients receiving NSAIAs, including selective COX-2 inhibitors.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在大鼠中，最小阿齐沙坦相关的放射性物质穿过了血脑屏障。阿齐沙坦在怀孕大鼠中穿越了胎盘屏障，并分布到了胎儿中。

In rats, minimal azilsartan-associated radioactivity crossed the blood-brain barrier. Azilsartan passed across the placental barrier in pregnant rats and was distributed to the fetus.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

阿齐沙坦的分布容积大约为16升。阿齐沙坦与人类血浆蛋白高度结合（>99%），主要是血清白蛋白。在远远高于推荐剂量所达到的范围的阿齐沙坦血浆浓度下，蛋白结合是恒定的。

The volume of distribution of azilsartan is approximately 16 L. Azilsartan is highly bound to human plasma proteins (>99%), mainly serum albumin. Protein binding is constant at azilsartan plasma concentrations well above the range achieved with recommended doses.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在给予C-标记的阿齐沙坦美托西米尔的口服剂量后，大约55%的放射性物质在粪便中回收，大约42%在尿液中，其中15%的剂量以阿齐沙坦的形式从尿液中排出。阿齐沙坦的消除半衰期大约为11小时，肾清除率大约为2.3毫升/分钟。阿齐沙坦的稳态水平在五天内达到，并且重复每日一次给药时，血浆中不会发生积累。

Following an oral dose of C-labeled azilsartan medoxomil, approximately 55% of radioactivity was recovered in feces and approximately 42% in urine, with 15% of the dose excreted in urine as azilsartan. The elimination half-life of azilsartan is approximately 11 hours and renal clearance is approximately 2.3 mL/min. Steady-state levels of azilsartan are achieved within five days, and no accumulation in plasma occurs with repeated once-daily dosing.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

Azilsartan medoxomil 在吸收过程中会在胃肠系统中被水解成活性代谢物 Azilsartan。口服给药后，血浆中检测不到 Azilsartan medoxomil。在单次或多次给药后，对于 Azilsartan medoxomil 的剂量范围 20 毫克到 320 毫克，建立了剂量与暴露量的比例关系。服用 Azilsartan medoxomil 后，Azilsartan 的估计绝对生物利用度约为 60%。口服给药 Azilsartan medoxomil 后，Azilsartan 的峰值血浆浓度 (Cmax) 在 1.5 到 3 小时内达到。食物不影响 Azilsartan 的生物利用度。

Azilsartan medoxomil is hydrolyzed to azilsartan, the active metabolite, in the gastrointestinal tract during absorption. Azilsartan medoxomil is not detected in plasma after oral administration. Dose proportionality in exposure was established for azilsartan in the azilsartan medoxomil dose range of 20 mg to 320 mg after single or multiple dosing. The estimated absolute bioavailability of azilsartan following administration of azilsartan medoxomil is approximately 60%. After oral administration of azilsartan medoxomil, peak plasma concentrations (Cmax) of azilsartan are reached within 1.5 to 3 hours. Food does not affect the bioavailability of azilsartan.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P501,P273,P202,P201,P280,P308+P313,P405
• 危险性描述：
  H361,H413
• 储存条件：
  2-8°C

SDS

阿齐沙坦 修改号码：5.3

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模块 1. 化学品
产品名称： Azilsartan
修改号码： 5.3

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害 未分类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志 无
信号词 无信号词
危险描述 无
防范说明 无

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 阿齐沙坦
百分比： >98.0%(HPLC)(T)
CAS编码： 147403-03-0
分子式： C25H20N4O5

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
阿齐沙坦 修改号码：5.3

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模块 5. 消防措施
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷藏储存。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色类白色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 188°C (分解)
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 不溶于
[其他溶剂]
阿齐沙坦 修改号码：5.3

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模块 9. 理化特性
微溶于： 甲醇
极微溶于： 乙醇
log水分配系数 = 4.09

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx)

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 4.09
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。
阿齐沙坦 修改号码：5.3

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

阿齐沙坦（Azilsartan），商品名为Azilva，是由日本武田（Takeda）公司开发的AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）。2012年1月18日该药在日本上市，并已获得美国和欧盟的上市许可。

制备 步骤一：阿齐沙坦肟的制备

在200 mL二甲亚砜中加入盐酸羟胺42.4 g，再加入三乙胺61.8 g。析出大量固体后过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。浓缩去四氢呋喃后，向其中加入1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯50.0 g，在75℃下反应15小时。反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用1 mol/L盐酸洗涤，水相再用1 mol/L的氢氧化钠调节pH至10-11，乙酸乙酯萃取后经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到阿齐沙坦肟29.7 g，收率55%。

步骤二：阿齐沙坦的制备

将阿齐沙坦肟8.8 g加入到20 mL 10%氢氧化钠溶液中，在50℃搅拌3小时。控制温度在20-30℃之间，滴加三光气/四氢呋喃混合物（3.0 g）/15 ml）。滴加完毕后保持反应温度20-30℃，继续反应2-3小时。调节pH至2-3，析出白色固体，烘干得到阿齐沙坦7.5 g，收率83%。

药理毒理

本品为第一个应用于临床的新型嗯唑烷酮类抗菌药，通过与细菌50S亚基附近界面的30S亚基结合，抑制mRNA核糖体链接，阻止70S初始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质合成。该药物对葡萄球菌、链球菌（包括肠球菌）敏感，并且与其他抗菌药无交叉耐药性，特别对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）等有良好的抗菌作用。

生物活性

Azilsartan (TAK-536) 是血管紧张素II 1型（AT1）受体拮抗剂，IC50为2.6 nM。

Target	Value
AT1 receptor	2.6 nM

体外研究

在口服葡萄糖耐量测试中，Azilsartan抑制血浆葡萄糖水平的增加，但不会显著改变胰岛素浓度或提高胰岛素敏感性。在骨骼肌中，0.001%剂量的Azilsartan减少TNF-α的表达；而在脂肪组织中，Azilsartan减少TNF-α的表达，却增加了脂联素、PPARγ、C/EBα和aP2的表达。在培养的3T3-L1脂肪前体细胞中，Azilsartan增强脂肪形成作用于编码基因过氧化物酶体增生物激活受体-α (PPARα)、PPARδ、瘦素、脂酶和脂联素的表达，并比valsartan更有效。即使在没有外源性血管紧张素II的情况下，Azilsartan也能有效抑制血管细胞增生。

体内研究

在Koletsky大鼠体内，口服葡萄糖耐量测试中Azilsartan治疗降低血压、基础血浆胰岛素浓度和胰岛素耐受指数的稳态模式评估，并抑制血糖和胰岛素浓度的过度增加。Azilsartan下调11β-羟化类固醇脱氢酶1型的表达。

用途

阿齐沙坦（又称阿齐沙坦酯，英语：Azilsartan）（INN） 是一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，并多用于高血压症。它也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类）药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿齐沙坦 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以60%的产率得到2-oxo-3-((2’-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)methyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Preparation, Crystal Structures and Hirshfeld Surface Analyses of Two Impurities of Azilsartan

  摘要：

  两种阿齐沙坦杂质(1·EtOH和2)已被制备出来，并通过1H-NMR、IR和单晶X射线衍射技术鉴定了它们的结构。杂质1·EtOH（C25H22N4O6，Mr=474.46）为三斜晶系，空间群P-1，晶胞参数为a=9.0425(15) Å，b=10.5498(18) Å，c=12.826(2) Å，α=76.329(3)°，β=79.086(3)°，γ=76.763(3)°，V=1145.4(3) ų，Z=2，F(000)=496，Dc=1.376 g/cm³，μ=0.100 mm−1。杂质2（C25H20N4O5，Mr=456.45）也是三斜晶系，空间群P-1，晶胞参数为a=9.356(7) Å，b=9.490(8) Å，c=13.562(10) Å，α=72.173(13)°，β=73.864(12)°，γ=82.628(15)°，V=1099.9(15) ų，Z=2，F(000)=476，Dc=1.378 g/cm³，μ=0.098 mm−1。1·EtOH通过两个N–H···O氢键形成异核R 2 2 (8)二聚体结构，由一个1,2,4-恶二唑和一个2-氧代苯并咪唑构成，乙醇分子通过O–H···O氢键连接。杂质2通过两个同核R 2 2 (8) N–H···O氢键形成一维链状结构，分别由两个1,2,4-恶二唑和两个2-氧代苯并咪唑构成。Hirshfeld表面分析表明氢键对稳定构象至关重要。两种阿齐沙坦杂质(1 EtOH和2)已被制备出来，它们的晶体结构显示出不同的分子构型和组装方式，主要通过经典的氢键以及C–H···N和C–H···O相互作用来稳定。

  DOI：

  10.1007/s10870-018-0754-y
• 作为产物：
  描述：

  sodium 2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazole-7-carboxylate 在 柠檬酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以97.1%的产率得到阿齐沙坦
  参考文献：
  名称：

  一种阿齐沙坦的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种阿齐沙坦的制备方法，具体地涉及式Ⅱ的2‑乙氧基‑1‑[[2'‑(4,5‑二氢‑5‑氧代‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯‑4‑基]甲基]苯并咪唑‑7‑羧酸碱金属盐及其制备方法，以及用该化合物制备阿齐沙坦的方法。本发明提供的制备阿齐沙坦的方法操作简单，制得的阿齐沙坦的纯度较高，收率也非常高。

  公开号：

  CN104119326B

文献信息

• Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110178134A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups have stated meanings, and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.

  本发明涉及具有所述意义的公式（I）的化合物，以及它们的生理相容性盐。所述化合物适用于例如作为抗肥胖药物和治疗心血管代谢综合征。
• AZOLOPYRIDIN-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LIPASES AND PHOSPHOLIPASES
  申请人：Petry Stefan

  公开号：US20130157941A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to azolopyridin-3-one derivatives of the general formula (I) with the meanings specified in the description, to their pharmaceutically usable salts and to their use as drug substances.

  本发明涉及通式（I）所示的咪唑吡啶-3-酮衍生物，其含义如描述中所指定的，以及它们的药用盐和作为药物物质的用途。
• Different Hydrolases Involved in Bioactivation of Prodrug-Type Angiotensin Receptor Blockers: Carboxymethylenebutenolidase and Carboxylesterase 1
  作者：Tomoko Ishizuka、Yasushi Yoshigae、Nobuyuki Murayama、Takashi Izumi

  DOI：10.1124/dmd.113.053595

  日期：2013.11

  Olmesartan medoxomil (OM) is a prodrug-type angiotensin II type 1 receptor blocker (ARB). We recently identified carboxymethylenebutenolidase homolog (CMBL) as the responsible enzyme for OM bioactivation in humans. In the present study, we compared the bioactivating properties of OM with those of other prodrug-type ARBs, candesartan cilexetil (CC) and azilsartan medoxomil (AM), by focusing on interspecies differences and tissue specificity. In in-vitro experiments with pooled tissue subcellular fractions of mice, rats, monkeys, dogs, and humans, substantial OM-hydrolase activities were observed in cytosols of the liver, intestine, and kidney in all the species tested except for dog intestine, which showed negligible activity, whereas lung cytosols showed relatively low activities compared with the other tissues. AM-hydrolase activities were well correlated with the OM-hydrolase activities. In contrast, liver microsomes exhibited the highest CC-hydrolase activity among various tissue subcellular fractions in all the species tested. As a result of Western blot analysis with the tissue subcellular fractions, the band intensities stained with anti-human CMBL and carboxylesterase 1 (CES1) antibodies well reflected OM- and AM-hydrolase activities and CC-hydrolase activity, respectively, in animals and humans. Recombinant human CMBL and CES1 showed significant AM- and CC-hydrolase activities, respectively, whereas CC hydrolysis was hardly catalyzed with recombinant carboxylesterase 2 (CES2). In conclusion, OM is bioactivated mainly via intestinal and additionally hepatic CMBL not only in humans but also in mice, rats, and monkeys, while CC is bioactivated via hepatic CES1 rather than intestinal enzymes, including CES2. AM is a substrate for CMBL.

  奥美沙坦酯（OM）是一种前药类型的血管紧张素II 1型受体阻断剂（ARB）。我们最近鉴定出羧甲基烯酮合成酶同源物（CMBL）是人类中负责OM生物活化的酶。在本研究中，我们通过关注种间差异和组织特异性，比较了OM与其他前药类型的ARB，坎地沙坦环己酯（CC）和阿齐沙坦酯（AM）的生物活化特性。在采用小鼠、大鼠、猴、狗和人的组织亚细胞组分的体外实验中，除了狗的肠道（几乎没有活性）外，所有测试物种的肝细胞、肠细胞和肾细胞中都观察到显著的OM水解酶活性，而肺细胞中的活性相对较低。相比之下，肝微粒体表现出所有测试物种中各种组织亚细胞组分中的最高CC水解酶活性。通过Western印迹分析采用组织亚细胞组分，用人CMBL和羧酸酯酶1（CES1）抗体染色的条带强度很好地反映了动物和人类中的OM和AM水解酶活性和CC水解酶活性。人重组的CMBL和CES1表现出显著的AM和CC水解酶活性，而CC水解几乎不能通过重组的羧酸酯酶2（CES2）催化。总之，OM不仅在人类中通过肠道CMBL生物活化，而且在小鼠、大鼠和猴中也是如此，而CC通过肝CES1而非包括CES2在内的肠道酶生物活化。AM是CMBL的底物。
• 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
  申请人：武汉朗来科技发展有限公司

  公开号：CN105237527B

  公开（公告）日：2018-03-06

  本发明属于药物化学技术领域，具体公开了一类苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途。苯并咪唑衍类生物包括川芎嗪和NO供体类衍生物，该类化合物在体内迅速释放出川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，减少不良反应，对患者肝肾具有较理想的保护作用，填补了现有技术中的空白。
• Benzimidazole Derivatives and Preparation Process and Pharmaceutical Uses Thereof
  申请人：WUHAN LL SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD

  公开号：US20170022188A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry, and particularly pertains to benzimidazole derivatives, and preparation process and pharmaceutical uses thereof. Benzimidazole derivatives include Ligustrazine and NO donor derivatives. The kind of the compounds can rapidly release Ligustrazine or No in vivo, so that they can produce effective synergetic effects with Azilsartan, to enhance the anti-hypertension effect, and reduce adverse effects, and the released Ligustrazine can produce ideal protection to patients' livers and kidneys, thereby filling blanks in the prior art

  这项发明属于药物化学技术领域，特别涉及苯并咪唑衍生物及其制备工艺和药用用途。苯并咪唑衍生物包括川芎素和NO供体衍生物。这些化合物可以在体内快速释放川芎素或NO，从而能够与阿利沙坦产生有效的协同作用，增强抗高血压效果，减少不良反应，释放的川芎素可以对患者的肝脏和肾脏产生理想的保护作用，从而填补了先前技术领域的空白。