Azilsartan medoxomil | 863031-21-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: Azilsartan medoxomil
• 英文别名: (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-([2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-1H-benzimidazole-7-carboxylate；(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl ester of 1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid；(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl 2-ethoxy-1-([2’-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-1H-benzimidazole-7-carboxylate；(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 2-ethoxy-3-[[4-[2-(5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate
• CAS: 863031-21-4
• 化学式: C₃₀H₂₄N₄O₈
• 分子量: 568.543
• InChiKey: QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  160-161oC
• 密度：
  1.45
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

阿齐沙坦通过CYP2C9代谢。CYP2C9对阿齐沙坦进行脱羧反应生成M-I，并对阿齐沙坦进行O-脱烷基化反应生成M-II。M-I和M-II均无药理活性。

Azilsartan is metabolized by CYP2C9. CYP2C9 carries out decarboxylation of azilsartan to M-I, and O-dealkylation of azilsartan to M-II. Both M-I and M-II have no pharmacologic activity.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

低血压和腹泻最常见。

Hypotension and diarrhea are most common.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Azilsartan medoxomil 是一种药物，其活性成分为 Azilsartan，是一种用于治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）。Medoxomil 是一种前药，可以提高 Azilsartan 的口服吸收率。在血浆中，99% 的 Azilsartan medoxomil 与蛋白质结合。

Azilsartan medoxomil is 99% plasma protein bound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Azilsartan medoxomil 在胃肠道中被水解成活性代谢物 Azilsartan。食物的存在并不影响 Azilsartan medoxomil 的口服吸收，Azilsartan的生物利用度为60%。血浆中的最高浓度在1.5到3小时内达到。

Azilsartan medoxomil is hydrolyzed to the active metabolite azilsartan in the GI tract. The presence of food does not affect oral absorption of azilsartan medoxomil, and the bioavailability is 60% for azilsartan. Maximum plasma concentrations are reached in 1.5 to 3 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

肾脏清除率是2.3升/分钟。

Renal clearance is 2.3 L/minute.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Azilsartan medoxomil的分布容积为16升。

Azilsartan medoxomil has a Vd of 16L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

粪便消除占55%，尿液排泄占42%，未改变的药物占15%。

Fecal elimination accounts for 55%, urine excretion 42%, and unchanged drug 15%.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

阿齐沙坦酯

阿齐沙坦酯是由日本武田制药公司研发的降血压药，于2011年获得美国FDA批准。这是一种血管紧张素II受体拮抗剂，属于非肽类前体药。

体外研究

阿齐沙坦（Azilsartan medoxomil）是一种前药，在肠道和血浆中通过酯水解迅速转化为活性部分，即azilsartan (TAK-536)。在血管平滑肌和肾上腺中，它选择性地阻断血管紧张素II与AT1受体（1型血管紧张素II）的结合，从而促进血管舒张并降低醛固酮水平。

阿齐沙坦是高选择性的AT1受体拮抗剂，IC50值为2.6 nM，其对AT1受体的亲和力比AT2受体高出10,000多倍，并且不与其他心脏受体或离子通道发生相互作用。即使在游离化合物冲洗后，阿齐沙坦仍表现出显著的抑制作用（IC50值为7.4 nM）。此外，它还能抑制血管紧张素II诱导的肌醇-1-磷酸(IP1)在细胞水平测定中的积累，IC50值为9.2 nM，并且这种效果具有耐冲洗性（IC50值为81.3 nM）。

生物活性

阿齐沙坦酯(TAK-491) 是一种有效的血管紧张素II 1型受体 (AT1 receptor)拮抗剂，其抑制RAAS的作用比选择性作用于AT2受体高出10,000倍以上。主要用于治疗高血压。

靶点

Target	Value
AT1 receptor	2.6 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Azilsartan medoxomil 在 potassium 2-ethylhexanoate 、 溶剂黄146 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 azilsartan medoxomil monopotassium salt
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE FORMS OF AZILSARTAN MEDOXOMIL POTASSIUM AND PREPARATION AND USES THEREOF

  摘要：

  本发明涉及药物化学领域。本文揭示了一种结晶形式的非常纯净的培哚普利钾盐，即结晶形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K或形式L。本发明的非常纯净的培哚普利钾盐结晶形式通常具有高溶解度、高生物利用度、良好稳定性、长保质期和良好的抗静电性等良好性能。培哚普利钾盐的结晶形式通常表现出在降低临床收缩压和平均24小时收缩压方面的出色性能。本文还揭示了制备该非常纯净的培哚普利钾盐结晶形式的方法、包含这些结晶形式的药物组合物、以及其制备方法和用途。

  公开号：

  US20140364464A1
• 作为产物：
  描述：

  (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 2-ethoxy-1-{[2'-(N'-{[(4-nitrophenoxy)carbonyl]oxy}carbamimidoyl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazole-7-carboxylate 在 乙酸异丁酯 作用下， 反应 12.0h， 以87%的产率得到Azilsartan medoxomil
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZILSARTAN MEDOXOMIL OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF

  摘要：

  本发明涉及一种用于制备阿利沙坦酯酸美托莫明或其药用可接受盐的方法。

  公开号：

  US20150011774A1

文献信息

• Different Hydrolases Involved in Bioactivation of Prodrug-Type Angiotensin Receptor Blockers: Carboxymethylenebutenolidase and Carboxylesterase 1
  作者：Tomoko Ishizuka、Yasushi Yoshigae、Nobuyuki Murayama、Takashi Izumi

  DOI：10.1124/dmd.113.053595

  日期：2013.11

  Olmesartan medoxomil (OM) is a prodrug-type angiotensin II type 1 receptor blocker (ARB). We recently identified carboxymethylenebutenolidase homolog (CMBL) as the responsible enzyme for OM bioactivation in humans. In the present study, we compared the bioactivating properties of OM with those of other prodrug-type ARBs, candesartan cilexetil (CC) and azilsartan medoxomil (AM), by focusing on interspecies differences and tissue specificity. In in-vitro experiments with pooled tissue subcellular fractions of mice, rats, monkeys, dogs, and humans, substantial OM-hydrolase activities were observed in cytosols of the liver, intestine, and kidney in all the species tested except for dog intestine, which showed negligible activity, whereas lung cytosols showed relatively low activities compared with the other tissues. AM-hydrolase activities were well correlated with the OM-hydrolase activities. In contrast, liver microsomes exhibited the highest CC-hydrolase activity among various tissue subcellular fractions in all the species tested. As a result of Western blot analysis with the tissue subcellular fractions, the band intensities stained with anti-human CMBL and carboxylesterase 1 (CES1) antibodies well reflected OM- and AM-hydrolase activities and CC-hydrolase activity, respectively, in animals and humans. Recombinant human CMBL and CES1 showed significant AM- and CC-hydrolase activities, respectively, whereas CC hydrolysis was hardly catalyzed with recombinant carboxylesterase 2 (CES2). In conclusion, OM is bioactivated mainly via intestinal and additionally hepatic CMBL not only in humans but also in mice, rats, and monkeys, while CC is bioactivated via hepatic CES1 rather than intestinal enzymes, including CES2. AM is a substrate for CMBL.

  奥美沙坦酯（OM）是一种前药类型的血管紧张素II 1型受体阻断剂（ARB）。我们最近鉴定出羧甲基烯酮合成酶同源物（CMBL）是人类中负责OM生物活化的酶。在本研究中，我们通过关注种间差异和组织特异性，比较了OM与其他前药类型的ARB，坎地沙坦环己酯（CC）和阿齐沙坦酯（AM）的生物活化特性。在采用小鼠、大鼠、猴、狗和人的组织亚细胞组分的体外实验中，除了狗的肠道（几乎没有活性）外，所有测试物种的肝细胞、肠细胞和肾细胞中都观察到显著的OM水解酶活性，而肺细胞中的活性相对较低。相比之下，肝微粒体表现出所有测试物种中各种组织亚细胞组分中的最高CC水解酶活性。通过Western印迹分析采用组织亚细胞组分，用人CMBL和羧酸酯酶1（CES1）抗体染色的条带强度很好地反映了动物和人类中的OM和AM水解酶活性和CC水解酶活性。人重组的CMBL和CES1表现出显著的AM和CC水解酶活性，而CC水解几乎不能通过重组的羧酸酯酶2（CES2）催化。总之，OM不仅在人类中通过肠道CMBL生物活化，而且在小鼠、大鼠和猴中也是如此，而CC通过肝CES1而非包括CES2在内的肠道酶生物活化。AM是CMBL的底物。
• 一种阿奇沙坦酯钾盐及其中间体新的制备方法
  申请人：重庆朗天制药有限公司

  公开号：CN105622595A

  公开（公告）日：2016-06-01

  本发明涉及阿奇沙坦酯钾盐及其中间体的一种新的制备方法。所述方法包括以下步骤：起始物料Ⅶ经水解得到中间体Ⅸ，然后与侧链Ⅳ酯化得到中间体Ⅹ；另一起始物料Ⅷ用盐酸羟胺还原得到中间体Ⅺ，然后与氯甲酸乙酯酯化得到中间体Ⅻ，再关环得到中间体XIII；中间体Ⅹ和中间体XIII缩合得到中间体Ⅱ；最后与异辛酸钾反应得到阿奇沙坦酯钾盐。本发明制备方法所用原料易得，合成路线短，设备投入少，副产物少，毒性低，污染小，环境友好，产品纯度高，适合工业化生产。
• ORGANIC AMINE SALTS OF AZILSARTAN, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
  申请人：Pan Bigao

  公开号：US20130296334A1

  公开（公告）日：2013-11-07

  Disclosed are organic amine salts of azilsartan, a preparation method and use thereof. In particular, disclosed are organic amine salts of azilsartan, their preparation method, the pharmaceutical composition comprising the compound in a therapeutically effective quantity, and their use for the manufacture of antihypertensive medicaments.

  揭示了阿利沙坦的有机胺盐、其制备方法和用途。具体而言，揭示了阿利沙坦的有机胺盐、它们的制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及它们用于制造降压药物的用途。
• [EN] A METHOD OF PREPARING A HIGHLY PURE POTASSIUM SALT OF AZILSARTAN MEDOXOMIL<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN SEL DE POTASSIUM D'AZILSARTAN MÉDOXOMIL HAUTEMENT PUR
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2014048404A1

  公开（公告）日：2014-04-03

  A method of preparing the potassium salt of azilsartan medoxomil of formula I, in which a solvate of azilsartan medoxomil of formula II with a solvent selected from the group that consists of dimethyl acetamide or N-methyl pyrrolidone or their mixtures with other solvents is prepared, or re-crystallized from dimethyl acetamide or N-methyl pyrrolidine or their mixtures with other solvents, and, in the next step, converted to the potassium salt using a potassium source in a suitable solvent.

  一种制备式I的艾普利沙坦酯钾盐的方法，其中利用从二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或它们与其他溶剂的混合物中选择的溶剂制备式II的艾普利沙坦酯的溶剂化合物，或者从二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或它们与其他溶剂的混合物中重新结晶，然后在下一步中，使用适当溶剂中的钾源将其转化为钾盐。
• Benzimidazole derivative and use thereof
  申请人：Kuroita Takanobu

  公开号：US20050187269A1

  公开（公告）日：2005-08-25

  The present invention relates to a compound represented by the formula (I) wherein R 1 is a group represented by the formula wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl, or a salt thereof. The compound of the present invention is useful as an agent for the prophylaxis or treatment of circulatory diseases such as hypertension and the like and metabolic diseases such as diabetes and the like.

  本发明涉及一种化合物，其表示为式(I)，其中R1是由下式表示的基团，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地是氢原子或C1-6烷基，或其盐。本发明的化合物可用作预防或治疗循环疾病（如高血压等）和代谢疾病（如糖尿病等）的药剂。