甲氯芬那酸 | 644-62-2

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 非甾抗炎药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 甲氯芬那酸
• 中文别名: 甲氯灭酸；2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸
• 英文名称: MECLOFENAMIC ACID
• 英文别名: 2-[(2,6-dichloro-3-methylphenyl)amino]benzoic acid；meclofenamate；2-(2,6-dichloro-3-methylanilino)benzoic acid
• CAS: 644-62-2
• 化学式: C₁₄H₁₁Cl₂NO₂
• mdl: MFCD00072053
• 分子量: 296.153
• InChiKey: SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  257-259°C
• 沸点：
  399.4±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.3567 (rough estimate)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加热）
• 物理描述：
  Solid
• 保留指数：
  2420;2420

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.071
• 拓扑面积：
  49.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

肝脏。美洛昔康酸广泛代谢为一个活性代谢物（代谢物I；美洛昔康酸的水羟甲基代谢物）以及至少六种其他不太明确的次要代谢物。只有代谢物I在体外实验中被显示能抑制环氧合酶活性，其活性约为美洛昔康酸的五分之一。

Hepatic. Meclofenamic acid is extensively metabolized to an active metabolite (Metabolite I; 3-hydroxymethyl metabolite of meclofenamic acid) and at least six other less well characterized minor metabolites. Only Metabolite I has been shown in vitro to inhibit cyclooxygenase activity with approximately one fifth the activity of meclofenamic acid.

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：美洛昔康酸

Compound:meclofenamic acid

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今日，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：根据人类发生药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今日2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

在单次和多次口服给药后，人体能够迅速吸收，血浆峰浓度在0.5到2小时内出现。同时给予抗酸剂（氢氧化铝和氢氧化镁）不影响美洛昔康酸的吸收。与大多数非甾体抗炎药（NSAIDs）不同，后者在食物伴随下给药会降低吸收速率但不会降低吸收程度，而美洛昔康酸的吸收速率和程度都会降低。据报道，在饭后半小时服用美洛昔康酸胶囊后，平均生物利用度降低了26%，平均峰浓度（Cmax）降低了四倍，达到峰浓度的时间延迟了3小时。

Rapidly absorbed in man following single and multiple oral doses with peak plasma concentrations occurring in 0.5 to 2 hours. The concomitant administration of antacids (aluminum and magnesium hydroxides) does not interfere with absorption of meclofenamic acid. Unlike most NSAIDs, which when administered with food have a decrease in rate but not in extent of absorption, meclofenamic acid is decreased in both. It has been reported that following the administration of meclofenamic acid capsules one-half hour after a meal, the average extent of bioavailability decreased by 26%, the average peak concentration (Cmax) decreased fourfold and the time to Cmax was delayed by 3 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

其他代谢物，其排泄率未知，占尿液中排出剂量的剩余35%至62%。给药剂量的剩余部分（大约30%）通过粪便消除（显然是通过胆汁排泄）。微量美洛昔康钠可排入人乳中。

Other metabolites, whose excretion rates are unknown, account for the remaining 35% to 62% of the dose excreted in the urine. The remainder of the administered dose (approximately 30%) is eliminated in the feces (apparently through biliary excretion). Trace amounts of meclofenamate sodium are excreted in human breast milk.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

9.1到43.2升

9.1 to 43.2 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

口腔清除率=206毫升/分钟

Oral cl=206 mL/min

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2922499990
• 储存条件：
  | 冰箱 |

制备方法与用途

生物活性

Meclofenamic Acid 是一种非甾体抗炎药 (NSAID)，同时也是高选择性的脂肪和肥胖相关酶 (FTO) 抑制剂。它与 FTO 结合竞争性地作用于 m(6)A 核酸。此外，Meclofenamic Acid 还是一种非选择性的缝隙连接（gap-junction）阻断剂。

化学性质

Meclofenamic Acid 是一种白色结晶粉末，熔点为 257-259℃。在水中溶解度极低，仅为 0.03 mg/ml；但在 0.1N 氢氧化钠溶液中的溶解度显著增加至 28 mg/ml。

用途

作为一种抗炎药，Meclofenamic Acid 的镇痛解热作用与阿司匹林相当。其抗炎效力远超保泰松、消炎痛及氟灭酸等同类药物。它主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎以及由炎症引起的疼痛。

生产方法

4-氯-3-硝基甲苯（参见 09530）经过氯化和还原后，再与邻氯苯甲酸进行缩合反应，最终得到 Meclofenamic Acid。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲氯芬那酸 在 氧气 、 potassium acetate 、 palladium diacetate 、 C₁₉H₂₄N₂O 、 对苯醌 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 110.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 24.0h， 以68%的产率得到2-((2,6-dichloro-3-methylphenyl)amino)-6-hydroxybenzoic acid
  参考文献：
  名称：

  互变异构配体能够与分子氧进行定向 C-H 羟基化

  摘要：

  当使用氧气作为氧化剂时，使用过渡金属催化剂对芳基碳氢键进行羟基化已被证明具有挑战性。在这里，我们报告了一种钯配合物，它带有双齿吡啶/吡啶酮配体，可在与羧酸相邻的环位置有效地催化该反应。红外、X 射线和计算分析支持从单阴离子 (L,X) 到中性 (L,L) 配位的配体互变异构在好氧碳氢羟基化反应的催化循环中的可能作用。由杂环决定的传统位点选择性被这种催化剂推翻，从而允许在以前无法接近的位点对药物感兴趣的化合物进行后期修饰。

  DOI：

  10.1126/science.abg2362
• 作为产物：
  描述：

  2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸甲酯 在 一水合肼 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 甲氯芬那酸
  参考文献：
  名称：

  Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents

  摘要：

  本发明涉及新颖的化合物，它们是1,2,4-三唑类化合物，芬酸酯衍生物以及其药学上可接受的补充物和碱盐，以及其药物组合物和使用方法。发明的化合物现已发现具有作为5-脂氧合酶和/或环氧合酶抑制剂的活性，可用于治疗受到这种抑制有利影响的疾病，包括炎症、关节炎、疼痛、发热等。

  公开号：

  US04962119A1

文献信息

• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• Dual Pharmacophores - PDE4-Muscarinic Antagonistics
  申请人：Callahan James Francis

  公开号：US20090203657A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention is directed to novel compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and their use as dual chromaphores having inhibitory activity against PDE4 and muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), and thus being useful for treating respiratory diseases.

  本发明涉及具有式（I）的新化合物及其药用盐，药物组合物及其用作对PDE4和肌胆碱受体（mAChRs）具有抑制活性的双色素，因此可用于治疗呼吸道疾病。
• [EN] DUAL PHARMACOPHORES - PDE4-MUSCARINIC ANTAGONISTICS<br/>[FR] PHARMACOPHORES DUALS, ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES ET INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ PDE4
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2009100169A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention is directed to novel compounds of Formula's (I) - (VI), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and their use in therapy, for example as inhibitors of phosphodiesterase type IV (PDE4) and as antagonists of muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), in the treatment of and/or prophylaxis of respiratory diseases, including inflammatory and/or allergic diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, rhinitis (e.g. allergic rhinitis), atopic dermatitis or psoriasis.

  本发明涉及式(I) - (VI)的新化合物，以及其药学上可接受的盐、药物组合物及其在治疗中的应用，例如作为磷酸二酯酶IV (PDE4)的抑制剂和肌碱乙酰胆碱受体 (mAChRs)的拮抗剂，用于治疗和/或预防呼吸道疾病，包括炎症性和/或过敏性疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、鼻炎（例如过敏性鼻炎）、特应性皮炎或银屑病。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。

表征谱图