3-氨基巴豆酸异丙酯 | 14205-46-0

• 物质功能分类: 有机原料 - 氨基化合物 - 无环单胺、多胺及其衍生物和盐
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 3-氨基巴豆酸异丙酯
• 中文别名: 4-胺基巴豆酸异丙酯；3-氨基-2-丁烯酸异丙酯；3-氨基丁烯酸异丙酯；尼莫地平中间体
• 英文名称: isopropyl 3-aminocrotonate
• 英文别名: 1-Methylethyl 3-amino-2-butenoate；3-amino crotonic acid isopropylester；Isopropyl3-aminocrotonate；propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate
• CAS: 14205-46-0
• 化学式: C₇H₁₃NO₂
• mdl: MFCD00134272
• 分子量: 143.186
• InChiKey: YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  19-23°C
• 沸点：
  80°C/1mmHg(lit.)
• 密度：
  0.987±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿、乙酸乙酯、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  52.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• RTECS号：
  EM9095000
• 海关编码：
  2942000000
• 危险类别：
  IRRITANT
• 包装等级：
  II
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338,P310
• 危险品运输编号：
  3267
• 危险性描述：
  H314,H335
• 储存条件：
  | 温度范围：2-8°C |

制备方法与用途

概述

3-氨基巴豆酸异丙酯是一种重要的化工中间体，尤其在抗高血压药物尼莫地平和伊拉地平的合成中具有关键作用。此外，它还是其他化学有机合成中的重要基础结构片段。该中间体市场需求较大，具备较高的工业生产价值。

制备

将500克乙酰乙酸异丙酯加入反应瓶中，再加入401.0克醋酸铵并加热至80℃，反应2小时后检测确认乙酰乙酸异丙酯已完全反应。随后向其中加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟，并进行分液操作，保留有机层；之后用500毫升水继续搅拌20分钟再次分液，保留有机相并使用无水硫酸钠干燥处理。过滤后除去干燥剂，最终得到450.2克产品，收率为90.6%，纯度经HPLC检测为99.2%。

化学性质

3-氨基巴豆酸异丙酯是一种液体物质。其沸点为80℃/133帕斯卡，相对密度为0.996，折光率为1.4940，闪点为92℃。

用途

作为尼莫地平合成中的关键中间体。

生产方法

通过乙酰乙酸异丙酯与液氨的反应制得。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-氨基巴豆酸异丙酯 在 盐酸 、 盐酸羟胺 、 sodium acetate 、 乙酸酐 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 17.5h， 生成 尼伐地平
  参考文献：
  名称：

  尼伐地平的研究。I.在2-位含有新取代基的1，4-二氢吡啶的合成及其构效关系。

  摘要：

  描述了通过关键中间体2-甲酰基-1,4-二氢吡啶（X）合成在核的2-位含有新取代基的新的1,4-二氢吡啶衍生物。醛（X）的制备是通过Knoevenagel反应水解由芳基醛（V）和4,4-二烷氧基乙酰乙酸烷基酯（VI）得到的缩醛（IX）并按照3-氨基巴豆酸烷基酯（VIII）处理改进的Hantzsch方法。醛（X）的甲酰基具有足够的反应性，可以转化为各种官能团，例如羟甲基，氰基，取代的亚氨基甲基，氨基甲酰基，半氨基甲酸酯，取代的乙烯基，乙炔基等。在所有新化合物中，我们制备了2-羟甲基和2-氰基-1，在对血压正常的大鼠的低血压和戊巴比妥麻醉的狗的冠状动脉血流量增加的初步生物学评估中，发现4-二氢吡啶（IV和XXII）具有有效的活性。为了获得更有效的化合物，进行了2-羟基甲基-和2-氰基-1,4-二氢吡啶系列的优化研究。我们选择了异丙基2-氰基-3-甲氧基羰基-4-（3-硝基苯基）-6-甲基-1,

  DOI：

  10.1248/cpb.39.3189
• 作为产物：
  描述：

  乙酰乙酸异丙酯 在 ammonium acetate 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 3-氨基巴豆酸异丙酯
  参考文献：
  名称：

  Unsymmetric dihydropyridines bearing 2-pyridyl methyl carboxylate as modulators of P-glycoprotein; synthesis and biological evaluation in resistant and non-resistant cancer cells

  摘要：

  癌细胞中的多药耐药性（MDR）通常与P-糖蛋白（P-gp或ABCB1或MDR1）的过度表达有关；因此，这种转运蛋白的调节剂可能有助于克服多药耐药性。在这项研究中，合成了16种新型非对称二氢吡啶（DHP）衍生物，它们在DHP环的C3位置带有2-吡啶甲基羧酸酯，C4位置带有硝基咪唑或硝基苯环。通过MTT法测试了它们对四种人类癌细胞的细胞毒性。通过测量阿霉素的IC50的改变和通过流式细胞术测定细胞内罗丹明123积累量来检查P-gp过度表达细胞（MES-SA/DX5）中的MDR逆转能力。在豚鼠回肠上测试了DHP的钙通道阻滞（CCB）活性作为副作用。进行了分子对接以解释化合物的结合模式。两种衍生物，4a和4c，含有C4位置的4-硝基苯基，分别在DHP核心的C5位置具有甲基（4a）和异丙基（4c）羧酸酯，表现出优越的细胞毒性和MDR逆转活性以及较低的CCB效应。对接分析证实了4-硝基苯基环对P-gp抑制活性的重要性。一些具有可观MDR逆转能力的合成DHP衍生物可能是进一步发现用于管理药物耐药性癌症的有用药物的有希望的化合物。

  DOI：

  10.1139/cjc-2018-0351
• 作为试剂：
  描述：

  苯并二唑-4-甲醛 、 苯甲酰乙酸甲酯 、 哌啶 、 己酸 、 苯 在 水 、 Brine 、 碳酸氢钠 、 Sodium sulfate-III 、 乙醇 、 3-氨基巴豆酸异丙酯 、 二乙胺 、 异丙醇 、 甲烷 、 环己烷 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 37.0h， 以the title compound (1.1 g) was obtained on addition of cyclohexane mp 132°-4°的产率得到3-Methyl 5-(1-methylethyl) 4-(4-benzofurazanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-6-methyl-2-phenyl-3,5-pyridinedicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  Antihypertensive 2-phenyl Hantzsch dihydropyridines

  摘要：

  描述了化合物I的公式，其中R1代表苯并呋喃基，吡啶基或苯基，其中所述的吡啶基或苯基被一个或多个卤素，硝基，--CN，--OR9，--S（O）pR9或C1至6烷基取代，所述p为0，1或2，R2和R3，可以相同也可以不同，每个代表氢; C1至6烷基，它们可以被一个或多个卤素，氰基，--XR4，--NR5R6或苯基取代; C3至8环状烷基，它们可以被C1至6烷基取代; 4,5或6成员的含氧或含氮杂环，它可以被C1至6烷基取代，该烷基反过来可以被一个或多个苯基取代; R5和R6，可以相同也可以不同，每个代表C1至6烷基，可以被苯基取代，Y和Z一起形成键合，而且当R8是电子提取基时，Y可以是氢，Z可以是羟基，R7和R8中的一个代表C1至6烷基，另一个代表苯基，或R7和R8可以相同或不同，每个代表可以被一个或多个C1至6烷基，卤素，C1至6烷氧基或硝基取代的苯基; 氨基; 被卤素取代的C1至6烷基; --CN; --CH2OH; --CHO或--CH（OR9）2，X为O或S，R4为C1至6烷基或苯基，R9为C1至6烷基，具有某些规定。还描述了制备化合物的过程，以及它们的配方和用作治疗高血压，心绞痛或充血性心力衰竭的药物。

  公开号：

  US04607041A1

文献信息

• 化合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰 胆碱酯酶抑制剂的应用
  申请人：江苏先声药物研究有限公司

  公开号：CN102464608B

  公开（公告）日：2016-05-11

  本发明公开了化合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。100nmol/L的本发明所述化合物对L-型钙通道的抑制率为8.71-35.77％，1000nmol/L的本发明所述化合物对L-型钙通道的抑制率为26.43-83.54％，本发明所述化合物对乙酰胆碱酯酶活性的IC50为16-1470nmol/L，可见，本发明所述化合物对L-型钙通道具有有效地阻滞作用，对乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制作用，因此，本发明还提供所述化合物在制备治疗心血管疾病、中风或老年性痴呆药物中的应用。
• Chiral Lewis Base-Catalyzed, Enantioselective Reduction of Unprotected β-Enamino Esters with Trichlorosilane
  作者：Jianheng Ye、Chao Wang、Lin Chen、Xinjun Wu、Li Zhou、Jian Sun

  DOI：10.1002/adsc.201501061

  日期：2016.3.31

  reduction of N‐unsubstituted β‐enamino esters represents a major challenge for asymmetric catalysis. In this paper, the first organocatalytic system that could be used for the asymmetric hydrosilylation of N‐unsubstituted β‐enamino esters has been developed. Using N‐tert‐butylsulfinyl‐L‐proline‐derived amides and L‐pipecolinic acid‐derived formamides as catalyst, a broad range of β‐aryl‐ and β‐alkyl‐substituted

  N-未取代的β-烯胺酯的催化不对称还原是不对称催化的主要挑战。在本文中，开发了第一个可用于N-未取代的β-烯氨基酯不对称氢化硅烷化的有机催化体系。使用ñ -叔-butylsulfinyl-大号脯氨酸衍生的酰胺和大号-pipecolinic酸衍生甲酰胺作为催化剂，广泛β -芳基-和β-烷基取代的游离β氨基酯可以以高产率制备，并且对映选择性。（R）-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯和异丙基（S）-3-氨基-4-（2,3,5-三氟苯基）丁酸酯。所得产品可以通过短合成途径顺利转化为FDA批准的药物达泊西汀和西他列汀。
• Tailor-made synthesis of fully alkylated/arylated nicotinates by FeCl₃-mediated condensation of enamino esters with enones
  作者：Sho Hirai、Yurie Horikawa、Haruyasu Asahara、Nagatoshi Nishiwaki

  DOI：10.1039/c7cc00051k

  日期：——

  A new method for synthesizing polyalkylated/arylated nicotinates is established using a condensation of enamino esters with enones in the presence of FeCl3. This method facilitates the introduction of alkyl or...

  在FeCl3存在下，使用烯胺酯与烯酮的缩合，建立了一种合成多烷基化/芳基烟酸酯的新方法。这种方法有助于引入烷基或...
• Synthesis of 1,4-Dihydropyridine-5-phosphonates and Their Calcium-Antagonistic and Antihypertensive Activities. Novel Calcium-Antagonist 2-(Benzyl(phenly)amino)ethyl 5-(5,5-Dimethyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridinecarboxylate Hydrochloride Ethanol(NZ-105) and Its Crystal Structure.
  作者：Ryozo SAKODA、Yoshimasa KAMIKAWAJI、Kiyotomo SETO

  DOI：10.1248/cpb.40.2362

  日期：——

  The effect of the 3-carboxylic-ester variation in 2, 2-dimethyltrimethylene 3-alkoxycarbonyl-4-aryl-1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-5-pyridinephosphonates (1) was investigated with relation to the calcium-antagonistic and antihypertensive activities : the analogs contaning the alkyl groups of not more than 12 carbons and an amino functionality in the carboxylic-ester moiety were synthesized to be examined for biological activities. Among them, 2-[benzyl(phenyl)amino]-ethyl 5(5, 5-dimethyl-2-oxo-1, 3, 2-dioxaphosphorinan-2-yl)-1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-phridine-carboxylate hydrochloride ethanol (NZ-105) showed particularly beneficial activities and was selected for further pharmacological studies and clinical development. Some aspects of the structure-activity relationships and solid-state structure of NZ-105 by X-ray crystallographic analysis were described.

  研究了3-羧酸酯变体在2,2-二甲基三甲基烯-3-烷氧羰基-4-芳基-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-吡啶膦酸酯(1)中与钙拮抗和降压活性相关的影响：合成了含有不超过12个碳的烷基和羧酸酯部分含有氨基功能团的类似物，以检测其生物活性。其中，2-[苄基(苯基)氨基]乙基5-(5,5-二甲基-2-氧-1,3,2-二氧膦杂环己烷-2-基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3-吡啶羧酸酯盐酸盐乙醇(NZ-105)显示出特别有益的活性，并被选中进行进一步的药理学研究和临床开发。描述了通过X射线晶体学分析获得的NZ-105的结构-活性关系和固态结构的一些方面。
• Synthesis and antihypertensive activities of 1,4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. II.
  作者：IWAO MORITA、KATSUTOSHI KUNIMOTO、MASAMI TSUDA、SHIN-ICHI TADA、MASAHIRO KISE、KIYOSHI KIMURA

  DOI：10.1248/cpb.35.4144

  日期：——

  A series of 1, 4-dihydropyridine-5-cyclic phosphonate derivatives, designed as analogues of 1, 4- dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate calcium antagonists, was synthesized and examined for antihypertensive activity. Several compounds were proved to have activities superior or comparable to that of nifedipine in lowering blood pressure in normotensive and spontaneously hypertensive rats (SHR). Among these compounds, methyl 2, 6-dimethyl-5- (2-oxo-1, 3, 2-dioxaphosphorinan-2-yl) -4- (2-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylate (31, DHP-218) was approximately 7 times more active than nifedipine in SHR and was selected for further development and clinical evaluation. The structure-activity relationships are discussed.

  合成了一系列1,4-二氢吡啶-5-环状磷酸酯衍生物，作为1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸钙拮抗剂的类似物，并对其抗高血压活性进行了检查。几种化合物在降低正常血压和自发性高血压大鼠（SHR）的血压方面被证明具有优于或可比于硝苯地平的活性。在这些化合物中，甲基2,6-二甲基-5-(2-氧-1,3,2-二氧磷烷-2-基)-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯（31，DHP-218）在SHR中的活性约为硝苯地平的7倍，并被选为进一步开发和临床评估的候选化合物。讨论了结构-活性关系。