4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈 | 906673-24-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈
• 中文别名: 克瑞沙硼；4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[C][1,2]氧杂硼戊环-5-基)氧)苯甲腈；克立硼罗
• 英文名称: crisaborole
• 英文别名: 5-(4-cyanophenoxy)-1,3-dihydro-1-hydroxy-[2,1]-benzoxaborole；4-((1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-yl)oxy)benzonitrile；AN2728；4-[(1-hydroxy-1,3-dihydro-2,1- benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile；4-((1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo[C][1,2]oxaborolan-5-yl)oxy)benzonitrile；4-[(1-hydroxy-3H-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile
• CAS: 906673-24-3
• 化学式: C₁₄H₁₀BNO₃
• 分子量: 251.049
• InChiKey: USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >130°C (softened)
• 沸点：
  425.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.57
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  62.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

Crisaborole主要被代谢成无活性的代谢物。主要代谢物5-(4-氰基苯氧基)-2-羟基苄醇（代谢物1）通过水解形成；这个代谢物进一步代谢成下游代谢物，其中通过氧化形成的5-(4-氰基苯氧基)-2-羟基苯甲酸（代谢物2）也是一个主要代谢物。

Crisaborole is substantially metabolized into inactive metabolites. The major metabolite 5-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxyl benzylalcohol (metabolite 1), is formed via hydrolysis; this metabolite is further metabolized into downstream metabolites, among which 5-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxyl benzoic acid (metabolite 2), formed via oxidation, is also a major metabolite.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

过敏反应，如接触性荨麻疹可能会发生，建议停止治疗。没有发现致突变或致裂变潜能以及对生育能力的改变影响。大鼠口服LD50值大于500毫克/千克。

Hypersensitivity reactions such as contact urticaria may occur and discontinuation of the treatment is advised. No evidence of mutagenic or clastrogenic potential as well as altered effects on fertility. Oral LD50 value for rats is >500mg/kg.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

基于一项体外研究，克立硼罗（crisaborole）与人类血浆蛋白的结合率为97%。

Based on an in vitro study, crisaborole is 97% bound to human plasma proteins

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

通过每天两次的局部给药， crisaborole的系统浓度在8天内达到。由于其系统吸收较低，因此发展成系统性副作用的风险较小。

Systemic concentrations of crisaborole were reached by 8 days of twice-daily topical administration. It has low systemic absorption thus poses less risk for developing systemic side effects.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

肾脏是代谢物排泄的主要途径。

Renal excretion of metabolites is the major route of elimination.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2926909090
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

克立硼罗（AN2728）简介

克立硼罗（AN2728）是一种非甾体磷酸二酯酶4 (PDE-4)抑制剂。最初由Anacor Pharmaceuticals公司研发，于2016年5月被辉瑞收购后，在同年12月，美国FDA批准了克立硼罗（AN2728）软膏（2%或5%）的上市许可，用于局部治疗2岁以上患者轻度至中度特应性皮炎。该药物的商品名为Eucrisa。

产品优势

克立硼罗的最大优点是它是一种小分子非激素类药物，能够同时实现良好的治疗效果和舒适的使用体验，并且对许多患者几乎无副作用。它是首个进入美国FDA临床急需新药名单的皮科外用药。可以说，克立硼罗的上市填补了中国儿童及成人特应性皮炎治疗领域的空白，打破了10多年来外用非激素抗炎领域缺乏新产品的情况，具有划时代的意义。

市场情况

克立硼罗由Anacor公司研发，辉瑞以高价收购Anacor。2016年12月，美国FDA批准了克立硼罗上市，成为过去15年内首个获准用于治疗特应性皮炎（AD）的新分子实体。2020年7月，克立硼罗软膏在中国获批上市，成为中国首个也是唯一一个适用于2岁及以上儿童和成人患者轻中度特应性皮炎的无激素PDE-4抑制剂外用处方药。

临床研究表明，在2至79岁的轻度至中度特应性皮炎患者中，与安慰剂相比，克立硼罗治疗28天可显著缓解病情、使皮疹完全消退或几乎完全消退。2017年，克立硼罗的销售额为6700万美元；2018年，其全球销售额增长至1.47亿美元，增幅达119.40%，为众多特应性皮炎患者带来了新的希望。

用途

AN2728在体内和体外均表现出有效的抗炎活性。除了作为治疗药物，它也被用作医药中间体。

生物活性

克立硼罗（Crisaborole AN2728）是一种选择性的小分子PDE4抑制剂，具有广泛的抗炎活性。

目标	值
PDE4 (细胞外测定)	-

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈 在 sodium azide 、 氯化铵 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.0h， 以23%的产率得到5-(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenoxy)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol
  参考文献：
  名称：

  Compounds for the Treatment of Periodontal Disease

  摘要：

  提供了在牙周病治疗中有用的化合物、组合物和方法。

  公开号：

  US20070286822A1
• 作为产物：
  描述：

  3-羟基苯甲酸乙酯 在 aluminum (III) chloride 、 sodium tetrahydroborate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 正丁基锂 、 2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮 、 sodium hydride 、 caesium carbonate 、 copper(l) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈
  参考文献：
  名称：

  苯并硼唑类化合物的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种苯并硼唑类化合物的制备方法，所述制备方法包括：(1)将含有卤代烃和硼酸酯的原料在碱性条件下反应，酸化水解得到中间体VI；(2)将含有中间体VI的原料与卤代苯腈反应，得到所述苯并硼唑类化合物。本发明的原料价格低，降低了苯并硼唑类化合物的制备成本，且制备过程无需有机基团的保护、脱保护步骤，简化了反应流程，避免因基团保护导致的产率降低；同时，本发明反应条件温和，对设备要求低，易于进行大规模工业生产。

  公开号：

  CN113121578B

文献信息

• METHOD FOR PREPARING CRISABOROLE
  申请人：Jiangxi Synergy Pharmaceutical Co., Ltd

  公开号：US20210053995A1

  公开（公告）日：2021-02-25

  The invention relates to a method for preparing Crisaborole of Formula I, comprising using m-methylphenol as the starting material to obtain a target product through a five-step reaction. The starting materials and the raw materials used in each step of the method according to the present invention are cheap and easy to obtain, and the process is simple. The reaction of introducing boron atoms into the benzene ring to form an oxygen boron heterocycle is novel, with high yield and mild conditions, and is suitable for industrial production.

  该发明涉及一种制备化合物I的Crisaborole的方法，包括使用间甲酚作为起始物质，通过五步反应获得目标产物。根据本发明方法的每个步骤中使用的起始物质和原材料便宜且易获得，过程简单。将硼原子引入苯环形成氧硼杂环的反应是新颖的，产率高且条件温和，适合工业生产。
• 含硼小分子的制备方法
  申请人：苏州旺山旺水生物医药有限公司

  公开号：CN108864160A

  公开（公告）日：2018-11-23

  本发明公开了一种含硼小分子5‑(4‑氰基苯氧基)‑1,3‑二氢‑1‑羟基‑2,1‑苯并氧杂硼杂环物二烯的制备方法，其包括（1）使2‑溴‑5‑羟基苯甲醛在还原剂存在下和溶剂中发生还原反应得到2‑溴‑5‑羟基苯甲醇；（2）使2‑溴‑5‑羟基苯甲醇在碱存在下、溶剂中与羟基保护试剂反应；（3）使前步反应产物在碱性条件下、溶剂中与硼酸酯反应；（4）使前步反应产物脱去羟基保护基得到苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯‑1,5(3H)‑二醇体；（5）使前步产物与对氟苯甲腈在碱性条件下、溶剂中反应即得目标物。本发明工艺路线原料廉价易得、反应收率显著提高，操作简单，成本较低，适合工业化生产。
• 一种克立硼罗的制备方法
  申请人：江西同和药业股份有限公司

  公开号：CN113336781A

  公开（公告）日：2021-09-03

  本发明公开了一种克立硼罗的制备方法。该制备方法以间甲基苯酚为原料，先将间甲基苯酚偶联4‑卤代‑苯腈，再经卤化试剂作用，提高中间产物4‑(4‑卤‑3‑甲基苯氧基)苯腈的产率；再经卤素‑金属交换、卤代、闭环等反应制备得到克立硼罗。与现有技术相比，本发明原料廉价易得，不使用现有技术中的昂贵试剂和原料；反应温和，并且可避免现有技术中的超低温反应；反应时间较短，无需柱层析纯化，工艺简单便于操作，适合工业化生产。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF CRISABOROLE
  申请人：OLON S.p.A.

  公开号：US20190194230A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention relates to a process for the preparation of crisaborole of formula (I): by preparing intermediates of formulas (II) and (III):

  本发明涉及一种制备化学式（I）的克利萨博醇的方法：通过制备化学式（II）和（III）的中间体。
• 一种克瑞沙硼的制备方法
  申请人：成都安满生物医药科技有限公司

  公开号：CN109517003A

  公开（公告）日：2019-03-26

  本发明公开了一种如式I所示的克瑞沙硼的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：溶剂中，在碱和催化剂作用下，将化合物IV与联硼酸频那醇酯进行如下所示的反应，得到所述的化合物V即可。本发明的制备方法，具有原料易得，步骤简单，反应条件温和，质量可控，对环境友好，成本低廉等特点，有利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。