1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸甲酯 | 637027-41-9

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸甲酯
• 英文名称: 5-chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid methyl ester
• 英文别名: 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxo-quinoline-3-carboxylic acid methyl ester；Methyl 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate；methyl 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate
• CAS: 637027-41-9
• 化学式: C₁₂H₁₀ClNO₄
• 分子量: 267.669
• InChiKey: PAIDZDPOJWEZLX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  159.1-160.1 °C
• 沸点：
  408.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.490±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2933790090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

概述

拉喹莫德是Teva公司研发的，只需每日口服一次的新的免疫调节剂。它用于活动性复发好转型多发性硬化症的治疗。拉喹莫德与现有药物相比具有明显的优势，具有抗炎作用和神经保护作用。拉喹莫德中间体可用于制备拉喹莫德。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸甲酯 在 盐酸 、 水 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙酸酐 为溶剂， 反应 2.0h， 以95%的产率得到5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉羧酸
  参考文献：
  名称：

  实用可靠的拉喹莫德合成方法的开发

  摘要：

  拉喹莫德（5-氯-1,2-二氢-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-3-喹啉羧酰胺）是治疗多发性硬化症的候选药物。讨论了从2-氨基-6-氯苯甲酸开始制备拉喹莫德的短的且工业上可行的方法，该方法基本上以四个步骤进行。关键步骤是一个新颖的反应，其中甲酯以非常高的收率和极好的纯度转化为酰胺。本文阐明了放大过程以及安全性方面以及中间体和产品的杂质分布。描述了初始实验室条件，以及转移到中试规模后所做的更改。

  DOI：

  10.1021/op700001c
• 作为产物：
  描述：

  5-氯-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 77.0h， 生成 1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  实用可靠的拉喹莫德合成方法的开发

  摘要：

  拉喹莫德（5-氯-1,2-二氢-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-3-喹啉羧酰胺）是治疗多发性硬化症的候选药物。讨论了从2-氨基-6-氯苯甲酸开始制备拉喹莫德的短的且工业上可行的方法，该方法基本上以四个步骤进行。关键步骤是一个新颖的反应，其中甲酯以非常高的收率和极好的纯度转化为酰胺。本文阐明了放大过程以及安全性方面以及中间体和产品的杂质分布。描述了初始实验室条件，以及转移到中试规模后所做的更改。

  DOI：

  10.1021/op700001c
• 作为试剂：
  描述：

  1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸甲酯 在 盐酸 、 1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸甲酯 、 甲醇 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 反应 1.0h， 以to give 145 g of 5-Chloro-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (HPLC purity: 99%; Content of 1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid: 0.07%)的产率得到5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉羧酸
  参考文献：
  名称：

  HIGHLY PURE LAQUINIMOD OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF

  摘要：

  本文提供了拉奎尼莫的杂质N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧基喹啉-3-羧酰胺（去氯拉奎尼莫杂质）及其制备和分离的方法。此外，本文还提供了高纯度的拉奎尼莫或其在去氯拉奎尼莫杂质基本上不含的药学上可接受的盐，其制备过程以及包含高纯度的拉奎尼莫或其在去氯拉奎尼莫杂质基本上不含的药学上可接受的盐的制药组合物。

  公开号：

  US20120009226A1

文献信息

• A Practical Method for Preparation of 4-Hydroxyquinolinone Esters
  作者：Gregory L. Beutner、Jeffrey T. Kuethe、Nobuyoshi Yasuda

  DOI：10.1021/jo071200x

  日期：2007.8.31

  4-Hydroxyquinolinone esters are a common motif for many medicinal agents. Several methods exist for preparation of these compounds, generally involving the use of sodium hydride, which raises significant safety issues and limits their application to large-scale synthesis. In this note a practical, safe, and general method that employs a combination of diisopropylethylamine and sodium tert-butoxide

  4-羟基喹啉酮酯是许多药物的常见基序。存在几种制备这些化合物的方法，通常涉及氢化钠的使用，这引起了显着的安全性问题并且限制了它们在大规模合成中的应用。在此说明中，描述了一种实用，安全且通用的方法，该方法采用了二异丙基乙胺和叔丁醇钠的组合。这允许以良好的产率合成4-羟基喹啉酮酯和酰胺。
• Process for the manufacture of quinoline derivatives
  申请人：ACTIVE BIOTECH AB

  公开号：US20040034227A1

  公开（公告）日：2004-02-19

  A process for the preparation of the compounds of general formula (I) 1 wherein R is selected from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec.-butyl and allyl; R 5 is selected from the methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, and OCH x F y ; wherein x=0−2, y=1−3 with the proviso that x+y=3; R 6 is hydrogen; or R 5 and R 6 taken together are methylenedioxy; R′ is selected from methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, and OCH x F y , wherein x=0−2, y=1−3 with the proviso that x+y=3; R″ is selected form hydrogen, fluoro and chloro, with the proviso that R″ is selected from fluoro and chloro only when R′ is selected from fluoro and chloro; by reacting a quinoline-3-carboxylic acid ester derivative of formula A with an aniline derivative of formula B 2 in a solvent selected from straight or branched alkanes and cycloalkanes or mixtures thereof with a boiling point between 80 and 200° C.

  一种制备通式(I)1化合物的方法，其中R选择自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、丙烯基和丙烯基；R5选择自甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、甲磺基、乙磺基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy；其中x=0-2，y=1-3，但需满足x+y=3；R6为氢；或者R5和R6结合成亚甲二氧基；R′选择自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy，其中x=0-2，y=1-3，但需满足x+y=3；R″选择自氢、氟和氯，但需满足当R′选择自氟和氯时，R″只能选择自氟和氯；通过将通式A的喹啉-3-羧酸酯衍生物与通式B的苯胺衍生物在沸点在80至200°C之间的直链或支链烷烃和环烷烃或它们的混合物中的溶剂中反应。
• An Efficient Method for the Synthesis of Laquinimod
  作者：Yanyan Huang、Ying Feng、Wensheng Gao、Chao Zhang、Ligong Chen

  DOI：10.1002/jhet.2324

  日期：2016.3

  Laquinimod, 5‐chloro‐1,2‐dihydro‐N‐ethyl‐4‐hydroxy‐1‐methyl‐2‐oxo‐N‐ phenyl‐3‐quinoline carboxamide, is an oral drug in clinical trials for the treatment of multiple sclerosis. An efficient synthetic method for laquinimod from 2‐amino‐6‐chlorobenzoic acid via four steps was established. The overall yield of laquinimod is up to 82% as compared with 70% reported in literature. It has also been demonstrated

  拉喹莫德，5-氯-1,2-二氢-N-乙基-4-羟基-1，甲基-2-氧代-N-苯基-3-喹啉羧酰胺，是治疗多发性硬化症的临床试验中的口服药物。通过四个步骤，建立了由2-氨基-6-氯苯甲酸合成拉喹莫德的有效方法。拉喹莫德的总收率高达82％，而文献报道为70％。还已经证明，由于由生成的甲醇引起的环裂解反应，绿色试剂碳酸二甲酯不适合5-氯异戊酸酐的N-甲基化。分离出环裂解副产物，并通过1 H-NMR和13核磁共振 此外，在对拉喹莫德衍生物的研究中，我们发现5-氯-1,2-二氢N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧代N-苯基-3-喹啉羧酰胺（laquinimod）在相同的反应条件下，获得的收率远高于7-氯1,2-二氢N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧代N-苯基-3-喹啉甲酰胺。可能归因于邻近群体效应。
• 2<i>H</i>-Azirines as C–C Annulation Reagents in Cu-Catalyzed Synthesis of Furo[3,2-<i>c</i>]quinolone Derivatives
  作者：Pavel A. Sakharov、Nikolai V. Rostovskii、Alexander F. Khlebnikov、Taras L. Panikorovskii、Mikhail S. Novikov

  DOI：10.1021/acs.orglett.9b01043

  日期：2019.5.17

  A method of furo-annulation of 4-hydroxy-2-oxoquinoline-3-carboxylates with 3-arylazirines under Cu(II) catalysis was developed to synthesize a variety of 2,3-dihydrofuro[3,2-c]quinolones bearing a carbamate group at the C2 position. The reaction involves an azirine ring opening across the N–C2 bond and formation of a dihydrofuran ring with the inclusion of two azirine carbon atoms, accompanied by

  开发了一种在Cu（II）催化下用3-芳基叠氮碱对4-羟基-2-氧代喹啉-3-羧酸酯进行呋喃环化反应的方法，合成了各种带有2-α-二氢呋喃[3,2- c ]喹诺酮的化合物。氨基甲酸酯基团位于C2位置。该反应涉及一个跨越N-C2键的叠氮基环，并形成二氢呋喃环，其中包含两个叠氮基碳原子，同时伴随着酯基向氮原子的转移。发现的反应是使用2 H-叠氮基进行呋喃环化反应的第一个例子。
• Synthesis and Reactivity of Laquinimod, a Quinoline-3-carboxamide:  Intramolecular Transfer of the Enol Proton to a Nitrogen Atom as a Plausible Mechanism for Ketene Formation
  作者：Karl Jansson、Tomas Fristedt、Arne Olsson、Bo Svensson、Stig Jönsson

  DOI：10.1021/jo052368q

  日期：2006.2.1

  concomitant formation of ketene 3. This proton transfer is especially facilitated for 2 because the intramolecular hydrogen bond to the carbonyl oxygen is weakened due to steric interactions. Both 1 and 2 undergo solvolosis reactions that obey first-order reaction kinetics, further supporting the theory that these two molecules are able to decompose unimolecularly into ketene 3. The solvent-dependent

  5-氯-N-乙基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-3-喹啉甲酰胺（laquinimod，2）是临床试验中的口服药物，可用于治疗多种硬化。合成2的最后一步是酯1与N-乙基苯胺的高产氨解反应。在1和2之间存在平衡，并且在反应过程中除去生成的甲醇是从1获得2的高收率的先决条件。1和2的反应性用力学模型解释了该机理，该模型涉及烯醇质子转移到环外羰基取代基并伴随形成烯酮3。由于2，由于空间相互作用，使与羰基氧的分子内氢键减弱，因此特别有利于2的质子转移。既1和2经历solvolosis反应服从一级反应动力学，进一步支持该理论认为这两种分子都能够单分子分解成烯酮3。的依赖于溶剂的分光设有2表明该分子主要存在于两个构象中。一种构象在非极性溶剂中是有利的，并且可能是分子内氢键合的结果。在极性溶剂中有利于另一种构象，并且可能表现出较少的分子内氢键。