拉喹莫德 | 248281-84-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 拉喹莫德
• 英文名称: laquinimod
• 英文别名: 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide；5-chloro-N-ethyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide；5-chloro-1,2-dihydro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinoline carboxamide；N-ethyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide；TV-5600；N-ethyl-N-phenyl-5-chloro-1, 2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamide；ABR-215062；5-chloro-3-[ethyl(phenyl)azaniumyl]carbonyl-1-methyl-2-oxoquinolin-4-olate
• CAS: 248281-84-7
• 化学式: C₁₉H₁₇ClN₂O₃
• 分子量: 356.809
• InChiKey: GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  201 °C (decomp)
• 沸点：
  484.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.395±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  60.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

肝脏。细胞色素P450 3A4是负责拉喹尼mod代谢的主要酶。

Hepatic. Cytochrome P450 3A4 is the major enzyme responsible for the metabolism of laquinimod.

来源:DrugBank

代谢

拉奎尼莫德已知的人类代谢物包括：5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、5-氯-N-乙基-4,6-二羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、5-氯-N-乙基-4,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、5-氯-N-乙基-4,8-二羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、5-氯-N-乙基-4-羟基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺以及5-氯-N-乙基-4-羟基-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺。

Laquinimod has known human metabolites that include 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, 5-chloro-N-ethyl-4,6-dihydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, 5-chloro-N-ethyl-4,7-dihydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, 5-chloro-N-ethyl-4,8-dihydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, and 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-N-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 海关编码：
  2933790090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  存放于惰性气体中，避免与空气接触。

SDS

Material Safety Data Sheet

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Section 1. Identification of the substance
Product Name: Laquinimod
Synonyms:

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Section 2. Hazards identification
Harmful by inhalation, in contact with skin, and if swallowed.

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Section 3. Composition/information on ingredients.
Ingredient name: Laquinimod
CAS number: 248281-84-7

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Section 4. First aid measures
Skin contact: Immediately wash skin with copious amounts of water for at least 15 minutes while removing
contaminated clothing and shoes. If irritation persists, seek medical attention.
Eye contact: Immediately wash skin with copious amounts of water for at least 15 minutes. Assure adequate
flushing of the eyes by separating the eyelids with fingers. If irritation persists, seek medical
attention.
Inhalation: Remove to fresh air. In severe cases or if symptoms persist, seek medical attention.
Ingestion: Wash out mouth with copious amounts of water for at least 15 minutes. Seek medical attention.

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Section 5. Fire fighting measures
In the event of a fire involving this material, alone or in combination with other materials, use dry
powder or carbon dioxide extinguishers. Protective clothing and self-contained breathing apparatus
should be worn.

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Section 6. Accidental release measures
Personal precautions: Wear suitable personal protective equipment which performs satisfactorily and meets local/state/national
standards.
Respiratory precaution: Wear approved mask/respirator
Hand precaution: Wear suitable gloves/gauntlets
Skin protection: Wear suitable protective clothing
Eye protection: Wear suitable eye protection
Methods for cleaning up: Mix with sand or similar inert absorbent material, sweep up and keep in a tightly closed container
for disposal. See section 12.
Environmental precautions: Do not allow material to enter drains or water courses.

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Section 7. Handling and storage
Handling: This product should be handled only by, or under the close supervision of, those properly qualified
in the handling and use of potentially hazardous chemicals, who should take into account the fire,
health and chemical hazard data given on this sheet.
Store in closed vessels.
Storage:

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Section 8. Exposure Controls / Personal protection
Engineering Controls: Use only in a chemical fume hood.
Personal protective equipment: Wear laboratory clothing, chemical-resistant gloves and safety goggles.
General hydiene measures: Wash thoroughly after handling. Wash contaminated clothing before reuse.

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Section 9. Physical and chemical properties
Appearance: Not specified
Boiling point: No data
No data
Melting point:
Flash point: No data
Density: No data
Molecular formula: C19H17ClN2O3
Molecular weight: 356.8

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Section 10. Stability and reactivity
Conditions to avoid: Heat, flames and sparks.
Materials to avoid: Oxidizing agents.
Possible hazardous combustion products: Carbon monoxide, nitrogen oxides, hydrogen chloride.

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Section 11. Toxicological information
No data.

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Section 12. Ecological information
No data.

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Section 13. Disposal consideration
Arrange disposal as special waste, by licensed disposal company, in consultation with local waste
disposal authority, in accordance with national and regional regulations.

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Section 14. Transportation information
Non-harzardous for air and ground transportation.

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Section 15. Regulatory information
No chemicals in this material are subject to the reporting requirements of SARA Title III, Section
302, or have known CAS numbers that exceed the threshold reporting levels established by SARA
Title III, Section 313.

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SECTION 16 - ADDITIONAL INFORMATION
N/A

制备方法与用途

拉喹莫德 用途

拉喹莫德是由Teva制药公司与Active生物技术共同研发的免疫调节药物，主要用于治疗多发性硬化症。相比干扰素和米托蒽醌等其他药物，拉喹莫德使用方便且不良反应较弱。

制备

合成路线如下：

1. 使用2-氨基-6-氯苯甲酸与固体光气进行环化反应生成5-氯依托酸酐（1）。
2. 在氢化钠的作用下，化合物1与碘甲烷反应得到N-甲基-5-氯依托酸酐（2）。
3. 化合物2与丙二酸二乙酯缩合反应得到5-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酸乙酯（3）。
4. 在HCl条件下，化合物3水解生成5-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酸（4）。
5. 化合物4与N-乙基苯胺酰胺化反应得到目标化合物拉喹莫德。

合成过程中，考虑光气的高毒性，在合成化合物1时使用固体光气替代液体光气。在合成化合物4时，确定了吡啶作为缚酸剂以优化反应条件。

生物活性

LAquiniMOd（ABR-215062, LAQ）是一种有效的免疫调节剂，并已进入Phase 3临床试验阶段。

靶点

| NF-κB |

体外研究

在浓度为0.1-1 μM时，拉喹莫德处理不影响健康对象和复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者的外周血单核细胞(PBMC)活性。大规模基因表达芯片分析显示LAquiniMOd抑制与抗原呈递及相应炎症通路相关的基因表达，并作用于CD14。

体内研究

• 每天按0.16-16 mg/kg剂量处理Lewis大鼠，拉喹莫德可抑制实验性自身免疫神经炎（EAN）的发生，改善临床体征并抑制P0肽180-199特定T细胞反应及周围神经炎症髓鞘脱失。
• 拉喹莫德显著抑制小鼠急性实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)的发展，并且效果比免疫调节剂Roquinimex强20倍。
• 作用于Lewis大鼠，拉喹莫德可抑制EAE的发展，这种作用具有剂量依赖性并优于Roquinimex (Linomide)的抑制效果。
• 拉喹莫德作用于IFN-beta k.o.小鼠和野生型小鼠，有效抑制慢性实验性自身免疫脑脊髓炎(chEAE)的发展。
• 作用于携带MOG(35-55)肽诱导活性EAE的C57BL/6小鼠时，拉喹莫德可降低临床体征、炎症和髓鞘脱失，并下调VLA-4调节的粘附和促炎性细胞因子如IL-17。
• 研究表明，在骨髓细胞和T细胞(LLF小鼠)中缺少BDNF表达的条件下，LAquiniMOd通过诱导脑驱动神经营养因子(BDNF)来调节自身免疫髓鞘脱失。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  拉喹莫德 在 ammonium cerium (IV) nitrate 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以95%的产率得到1H,3H-spiro[5-chloro-1-methylquinoline-2,4-dione-3,3'-[1]ethylindolin-[2]-one]
  参考文献：
  名称：

  Stable laquinimod preparations

  摘要：

  本发明提供了一种药物组合物，包括N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧基喹啉-3-羧酰胺或其盐；一种药用载体；以及与N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧基喹啉-3-羧酰胺相对不超过0.5%重量/重量的2-氯-6-(1-乙基-N-甲基-2-氧代吲哚-3-羧酰胺)苯甲酸、1H,3H-螺[5-氯-1-甲基喹啉-2,4-二酮-3,3'-[1]乙基吲哚-[2]-酮]或5-氯-N-乙基-3-羟基-1-甲基-2,4-二氧代-N-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酰胺。

  公开号：

  US09340307B2
• 作为产物：
  描述：

  5-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉羧酸乙酯 以 正庚烷 为溶剂， 反应 6.68h， 生成 拉喹莫德
  参考文献：
  名称：

  拉喹莫德，喹啉-3-羧酰胺的合成和反应性：烯醇质子到氮原子的分子内转移作为可能的乙烯形成机理。

  摘要：

  5-氯-N-乙基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-3-喹啉甲酰胺（laquinimod，2）是临床试验中的口服药物，可用于治疗多种硬化。合成2的最后一步是酯1与N-乙基苯胺的高产氨解反应。在1和2之间存在平衡，并且在反应过程中除去生成的甲醇是从1获得2的高收率的先决条件。1和2的反应性用力学模型解释了该机理，该模型涉及烯醇质子转移到环外羰基取代基并伴随形成烯酮3。由于2，由于空间相互作用，使与羰基氧的分子内氢键减弱，因此特别有利于2的质子转移。既1和2经历solvolosis反应服从一级反应动力学，进一步支持该理论认为这两种分子都能够单分子分解成烯酮3。的依赖于溶剂的分光设有2表明该分子主要存在于两个构象中。一种构象在非极性溶剂中是有利的，并且可能是分子内氢键合的结果。在极性溶剂中有利于另一种构象，并且可能表现出较少的分子内氢键。

  DOI：

  10.1021/jo052368q
• 作为试剂：
  描述：

  N-乙基苯胺 、 二氯甲烷 、 三苯基二氯化膦 、 5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉羧酸 在 氮 、 水 、 二氯甲烷 、 拉喹莫德 、 三苯基氧化膦 、 喹哪啶酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.67h， 以to give 15 gm of crude laquinimod as residue [HPLC Purity: 97%; Content of Impurities: Deschloro laquinimod impurity (Impurity-B): 0.05%; Triphenylphosphine oxide (Impurity-C): 0.1%; Quinolinecarboxylic acid impurity (Impurity-D): 1%]的产率得到拉喹莫德
  参考文献：
  名称：

  HIGHLY PURE LAQUINIMOD OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF

  摘要：

  本文提供了拉奎尼莫的杂质N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧基喹啉-3-羧酰胺（去氯拉奎尼莫杂质）及其制备和分离的方法。此外，本文还提供了高纯度的拉奎尼莫或其在去氯拉奎尼莫杂质基本上不含的药学上可接受的盐，其制备过程以及包含高纯度的拉奎尼莫或其在去氯拉奎尼莫杂质基本上不含的药学上可接受的盐的制药组合物。

  公开号：

  US20120009226A1

文献信息

• [EN] PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOTRIAZINONE EN TANT QU'INHIBITEURS DES PI3K
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2014060432A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  New pyrrolotriazinone derivatives having the chemical structure of formula (I), are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinases (PI3Ks)

  新的吡咯三唑酮衍生物具有化学结构式（I），公开；以及它们的制备方法，包括它们的药物组合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）抑制剂在治疗中的应用。
• [EN] 2-(1H-INDOLE-3-CARBONYL)-THIAZOLE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS ARYL HYDROCARBON RECEPTOR (AHR) AGONISTS FOR THE TREATMENT OF E.G. ANGIOGENESIS IMPLICATED OR INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2-(1H-INDOLE-3-CARBONYL)-THIAZOLE-4-CARBOXAMIDE ET COMPOSÉS CORRESPONDANTS UTILISÉS EN TANQUE QUE AGONISTES DU RÉCEPTEUR D'HYDROCARBURE ARYLE (AHR) UTILISÉS POUR LE TRAITEMENT DE, P.EX., DE L'ANGIOGENÈSE IMPLIQUÉE OU DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：IKENA ONCOLOGY INC

  公开号：WO2021127302A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  2-(1H-lndole-3-carbonyl)-thiazole-4-carboxamide derivatives and the corresponding imidazole, oxazole and thiophene derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (AHR) agonists for the treatment of angiogenesis implicated disorders, such as e.g. retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, obesity and cancer, or inflammatory disorders. The present description discloses the synthesis and characterisation of exemplary compounds as well as pharmacological data thereof (e.g. pages 27 to 32 and 59 to 219; examples 1 to 8; compounds 1-1 to 1-97; tables 1-a, 2 and 3).

  2-(1H-吲哚-3-甲酰基)-噻唑-4-羧酰胺衍生物及相应的咪唑、噁唑和噻吩衍生物以及相关化合物作为芳香烃受体（AHR）激动剂，用于治疗涉及血管生成的疾病，例如视网膜病变、银屑病、类风湿性关节炎、肥胖和癌症，或炎症性疾病。本说明书揭示了示例化合物的合成和表征以及其药理数据（例如第27至32页和59至219页；示例1至8；化合物1-1至1-97；表1-a、2和3）。
• [EN] HETEROCYCLIC AMIDES USEFUL AS PROTEIN MODULATORS<br/>[FR] AMIDES HÉTÉROCYCLIQUES UTILES EN TANT QUE MODULATEURS DE PROTÉINE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017175147A1

  公开（公告）日：2017-10-12

  Disclosed are compounds having the formula (I-N), wherein q, r, s, A, B, C, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, RC2, R3, R4, R5, R6, R14, R15, R16, and R17, are as defined herein, or a tautomer thereof, or a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, thereof.

  揭示了具有化学式（I-N）的化合物，其中q、r、s、A、B、C、RA1、RA2、RB1、RB2、RC1、RC2、R3、R4、R5、R6、R14、R15、R16和R17如本文所定义，或其互变异构体，或其盐，特别是其药用可接受盐。
• [EN] MODULATORS OF STIMULATOR OF INTERFERON GENES (STING) USEFUL IN TREATING HIV<br/>[FR] MODULATEURS DE STIMULATEUR DES GÈNES (STING) D'INTERFÉRON UTILES DANS LE TRAITEMENT DU VIH
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2019069269A1

  公开（公告）日：2019-04-11

  Disclosed are compounds having the formula: (I-N) wherein q, r, s, A, B, C, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, RC2, R3, R4, R5, R6, R14, R15, R16, and R17, are as defined herein, or a tautomer thereof, or a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, thereof, along with combinations thereof, all of which are useful in HIV therapies.

  揭示了具有以下式的化合物：(I-N)其中q、r、s、A、B、C、RA1、RA2、RB1、RB2、RC1、RC2、R3、R4、R5、R6、R14、R15、R16和R17如本文所定义，或其互变异构体，或其盐，特别是其药用可接受盐，以及其组合物，所有这些在HIV疗法中是有用的。
• Novel Bicyclic Pyridinones
  申请人：Pettersson Martin Youngjin

  公开号：US20120252758A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Compounds and pharmaceutically acceptable salts of the compounds are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I as defined herein. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  所述化合物及其药用可接受的盐被披露，其中所述化合物具有如本文所定义的Formula I的结构。相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体也被披露。