美西律 | 31828-71-4

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗心律失常药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: 美西律
• 中文别名: 1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺；美西律; 1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺
• 英文名称: Mexiletin
• 英文别名: RS-mexiletine；Mexiletine；1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine
• CAS: 31828-71-4
• 化学式: C₁₁H₁₇NO
• mdl: MFCD00792471
• 分子量: 179.262
• InChiKey: VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  203-205 °C
• 沸点：
  271.5±28.0 °C(Predicted)
• 密度：
  0.979±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  乙醇：50 mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 保留指数：
  1408

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.454
• 拓扑面积：
  35.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

主要经肝脏（85%）通过CYP2D6和CYP1A2（主要是CYP2D6）代谢。

Primarily hepatic (85%) via CYP2D6 and CYP1A2 (primarily CYP2D6).

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中，美西律与血清转氨酶和碱性磷酸酶升高的低发生率（约0.5%）有关。尽管广泛使用，但美西律很少与临床上明显的肝损伤病例有关。大多数病例与超敏反应有关。通常情况下，病人在接受美西律治疗2到6周后出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多和系统性症状（药物反应与嗜酸性粒细胞增多和系统症状综合征）。嗜酸性粒细胞增多或非典型淋巴细胞增多通常伴随着肝功能测试异常，但可能在发病后几天或几周出现或继续恶化。血清酶升高的模式从胆汁淤积到肝细胞不等，但黄疸通常较轻或不存在。自身免疫特征不常见。还报告了由于美西律引起的史蒂文斯-约翰逊综合征和药物反应与嗜酸性粒细胞增多和系统症状综合征的病例。皮质类固醇常被使用，但主要是用于发热和皮疹，而不是通常较轻的肝病。还报告了美西律治疗中罕见的胆汁淤积性肝炎的实例，这可能是不同形式的肝损伤。

In clinical trials, mexiletine was associated with a low rate of serum aminotransferase and alkaline phosphatase elevations (~0.5%). Despite wide scale use, mexiletine has only rarely been linked to cases of clinically apparent liver injury. Most cases are associated with a hypersensitivity reaction. Typically, patients present with fever, rash, eosinophilia and systemic systemics (DRESS syndrome) after 2 to 6 weeks of mexiletine therapy. Eosinophilia or atypical lymphocytosis usually accompany the liver test abnormalities but may arise or continue to worsen days or weeks after onset. The pattern of serum enzyme elevations ranges from cholestatic to hepatocellular, but jaundice is usually mild or absent. Autoimmune features are uncommon. Cases of Stevens Johnson and DRESS syndrome due to mexiletine have also been reported. Corticosteroids were often used, but largely for the fever and skin rash rather than the liver disease which was typically mild. Rare instances of cholestatic hepatitis with mexiletine therapy have also been reported and may represent a different form of liver injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：美西律

Compound:mexiletine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：盒装警告

Label Section:Box warning

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

从胃肠道吸收良好（生物利用度为90%）。

Well absorbed (bioavailability 90%) from the gastrointenstinal tract.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约10%由肾脏不变排出。人体对N-甲基美西律的尿排泄量小于0.5%。

Approximately 10% is excreted unchanged by the kidney. The urinary excretion of N-methylmexiletine in man is less than 0.5%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

5到7升/升

5 to 7 L/lg

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2922299090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险品运输编号：
  UN 3249
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

药理作用

1989年美国CAST（Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, CAST）研究结果显示，在急性心肌梗塞后患者中使用某些抗心律失常药物（如恩卡尼、氟卡尼和莫雷西嗪）可能会导致因致心律失常而增加死亡率。这一发现引起了全球的关注，恩卡尼因此被停止使用，氟卡尼的使用也受到了严格限制；然而，在非心肌梗塞患者中的抗心律失常药物疗效及安全性尚未有系统性报道。

在我国常用的三种抗心律失常药为普罗帕酮（简称Pr）、莫雷西嗪（简称Mo）和美西律（mexiletine，简称Me）。研究显示这三种药物对室性心律失常、室上性心律失常均有一定的疗效；但血药浓度并不能有效反映其疗效；虽然它们具有一定的心脏不良反应，致心律失常的情况较少见，但仍具一定安全性。然而，在心功能不全患者中使用时仍需谨慎，对非心肌梗塞患者的抗心律失常治疗相对安全。

美西律的药理作用

美西律属于Ib类抗心律失常药物，可抑制心肌细胞内钠离子内流，减慢动作电位0相除极速度，并缩短浦肯野纤维的有效不应期。它不延长心室除极和复极时间，因此适用于治疗Q-T间期延长的室性心律失常。

药理作用特点

美西律具有抗心律失常、抗惊厥及局部麻醉作用，对心肌的抑制作用较小。其有效血药浓度为0.5～2μg/ml，中毒血药浓度与有效血药浓度相近，在2μg/ml以上。少数患者在有效血药浓度时也可能出现严重不良反应。

用法用量

1. 口服：首次剂量200～300mg，必要时2小时后再服100～200mg，维持量每日400～800mg，分2～3次服用。
2. 静脉注射：根据病情由医生决定。

不良反应

1. 心血管系统：原有病窦综合征者较窦房结功能正常者易发生窦性心动过缓及窦性停搏。剂量过大可能会引起低血压、房室传导阻滞、房室分离和心功能不全，可使用阿托品、升压药或心脏起搏治疗。
2. 胃肠道反应：恶心、呕吐、呃逆、食欲不振，通常由口服引起。
3. 神经系统：眩晕、震颤、共济失调、视物模糊、精神失常、昏迷、惊厥等，多由静脉给药引起。
4. 过敏反应：弥散性红斑狼疮样皮疹及其他皮疹。

注意事项

1. 下列情况下慎用：低血压、严重充血性心力衰竭、室内传导阻滞、严重窦性心动过缓、肝肾功能不全。
2. 急性心肌梗死因能增加病死率，故应谨慎使用。
3. 可引起严重心律失常，多发生于恶性心律失常患者；在危及生命的心律失常患者中可能使病情恶化。
4. 用药期间需定期监测血压、心电图和肝功能（尤其是老年人）。
5. 对有严重器质性心脏病的患者应慎用或不用。

有关美西律的药理作用、适应症、用法用量及注意事项等内容由Chemicalbook的东方编辑整理。（2016-03-11）

化学性质

美西律主要用于抗心律失常时，采用其盐酸盐形式。盐酸盐为白色结晶性粉末，熔点在203～205℃之间，溶于水，微溶于乙醇和丙酮，而不溶于乙醚。

用途

作为抗心律失常药物使用。

生产方法

由2,6-二甲基苯酚出发合成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  美西律 在 L-amino acid oxidase from Crotalus adamanteus 、 ω-transaminase from Chromobacterium violaceum DSM 30191 、 sodium pyruvate 、 glucose dehydrogenase 、 D-丙氨酸 、 葡萄糖 、 ω-Transaminases ATA-117 、 C₂₁H₂₈N₇O₁₄P₂⁽¹⁺⁾ 作用下， 反应 24.0h， 以98%的产率得到L-美西律
  参考文献：
  名称：

  Deracemization of Mexiletine Biocatalyzed by ω-Transaminases

  摘要：

  (S)- as well as (R)-mexiletine [1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-propanamine], a chiral orally effective antiarrhythmic agent, was prepared by deracemization starting from the commercially available racemic amine using omega-transaminases in up to >99% ee and conversion with 97% isolated yield by a one-pot two-step procedure. The absolute configuration could be easily switched to the other enantiomer, just by switching the order of the applied transaminases. The cosubstrate pyruvate needed in the first oxidative step was recycled by using an amino acid oxidase.

  DOI：

  10.1021/ol901834x
• 作为产物：
  描述：

  1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-methansulfonyloxy-propan 在 镍 sodium azide 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0~100.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 7.5h， 生成 美西律
  参考文献：
  名称：

  Preparation of highly enantiopure stereoisomers of 1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-aminopropane (mexiletine)

  摘要：

  Mexiletine [1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-aminopropane], an orally effective antiarrhythmic agent, exhibits enantioselective pharmacokinetics and pharmacodynamics during mexiletine therapy. The purpose of this paper is to emphasize the advantage of tetrahydropyranyl-protected mandelic acid (THPMA) in the resolution of mexiletine enantiomers. Both enantiomers of mexiletine were obtained in 99% enantiomeric excess. Judging by the differential shielding effects in the H-1 and C-13 NMR analyses, we have observed the opposite predominant conformation for the mexiletine mandelates in comparison with the O-methylmandelates. (C) 1999 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0957-4166(99)00311-0

文献信息

• Direct Dearomatization of Pyridines via an Energy-Transfer-Catalyzed Intramolecular [4+2] Cycloaddition
  作者：Jiajia Ma、Felix Strieth-Kalthoff、Toryn Dalton、Matthias Freitag、J. Luca Schwarz、Klaus Bergander、Constantin Daniliuc、Frank Glorius

  DOI：10.1016/j.chempr.2019.10.016

  日期：2019.11

  The catalytic dearomatization of pyridines, accessing medicinally relevant N-heterocycles, is of high interest. Currently direct, dearomative strategies rely generally on reduction or nucleophilic addition, thus limiting the architecture of the dearomatized products to a six-membered ring. We herein introduce a catalytic, dearomative cycloaddition reaction with pyridines using photoinduced energy transfer

  吡啶的催化脱芳香化作用，获得医学上相关的氮-杂环，引起了人们的极大兴趣。当前直接的脱芳香化策略通常依赖于还原或亲核加成，从而将脱芳香化产物的结构限制为六元环。我们在本文中介绍了使用光诱导的能量转移催化作用与吡啶进行的催化脱芳香环加成反应，从而推进脱芳香化方法，并增加了吡啶脱芳香化产物的拓扑结构。这种空前的方法具有高收率，广泛的底物范围（44个例子），出色的官能团耐受性和简便的可扩展性。此外，采用了可回收且可持续的聚合物固定化光催化剂。计算和实验研究支持一种机制，其中肉桂基部分通过可见光介导的能量转移催化被提升为其相应的激发三线态，然后向吡啶进行区域选择性和脱芳香性的[4 + 2]环加成。这项工作证明了可见光催化对实现热挑战性有机转化的贡献。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF STRESS-RELATED CONDITIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'ÉTATS LIÉS AU STRESS
  申请人：OTSUKA PHARMA CO LTD

  公开号：WO2010137738A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention provides a novel heterocyclic compound. A heterocyclic compound represented by general formula (1) wherein, R1 and R2, each independently represent hydrogen; a phenyl lower alkyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a lower alkyl group and the like on a benzene ring and/or a lower alkyl group; or a cyclo C3-C8 alkyl lower alkyl group; or the like; R3 represents a lower alkynyl group or the like; R4 represents a phenyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a 1,3,4-oxadiazolyl group that may have e.g., halogen or a heterocyclic group selected from pyridyl group and the like; the heterocyclic group may have at least one substituent(s) selected from a lower alkoxy group and the like or a salt thereof.

  本发明提供了一种新颖的杂环化合物。一种由通式（1）表示的杂环化合物，其中，R1和R2分别独立表示氢；苯基较低烷基基团，可能在苯环和/或较低烷基基团上具有从较低烷基基团等组成的取代基；或环C3-C8烷基较低烷基基团；或类似物；R3表示较低炔基基团或类似物；R4表示可能具有从1,3,4-噁二唑基团（例如，卤素）或从吡啶基团等组成的取代基的苯基团；所述杂环基可能具有至少一个从较低烷氧基等选择的取代基或其盐。
• Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith
  申请人：D'Sidocky Neil R.

  公开号：US20080242694A1

  公开（公告）日：2008-10-02

  Provided herein are Heterocyclic Compounds having the following structure: wherein R 1 , R 2 , X, Y and Z are as defined herein, compositions comprising an effective amount of a Heterocyclic Compound and methods for treating or preventing cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, metabolic conditions and conditions treatable or preventable by inhibition of a kinase pathway comprising administering an effective amount of a Heterocyclic Compound to a patient in need thereof.

  本文提供具有以下结构的杂环化合物： 其中R1、R2、X、Y和Z如本文所定义，包含有效量杂环化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、代谢性疾病以及通过给予患者需要的有效量杂环化合物来抑制激酶途径治疗或预防的疾病的方法。
• Phenanthrene derivatives for use as medicaments
  申请人：Valentia Biopharma

  公开号：EP2742974A1

  公开（公告）日：2014-06-18

  Phenanthrene derivatives of formula I for use as medicaments. The present invention refers to phenanthrene derivatives for use as medicaments, mainly in the prevention and/or treatment of DM1, HDL2, SCA8, DM2, SCA3, FXTAS, FTD/ALS, and SCA31. In a preferred embodiment, phenanthrene derivatives of the invention are also used as antimyotonic agents.

  公式I的菲南三烯衍生物用作药物。本发明涉及用作药物的菲南三烯衍生物，主要用于预防和/或治疗DM1、HDL2、SCA8、DM2、SCA3、FXTAS、FTD/ALS和SCA31。在一个优选实施例中，本发明的菲南三烯衍生物也用作抗肌肉张力剂。
• Primary Amines by Transfer Hydrogenative Reductive Amination of Ketones by Using Cyclometalated Ir^IIICatalysts
  作者：Dinesh Talwar、Noemí Poyatos Salguero、Craig M. Robertson、Jianliang Xiao

  DOI：10.1002/chem.201303541

  日期：2014.1.3

  Cyclometalated iridium complexes are found to be versatile catalysts for the direct reductive amination (DRA) of carbonyls to give primary amines under transfer‐hydrogenation conditions with ammonium formate as both the nitrogen and hydrogen source. These complexes are easy to synthesise and their ligands can be easily tuned. The activity and chemoselectivity of the catalyst towards primary amines

  已发现环金属化铱配合物是通用的催化剂，用于羰基的直接还原胺化（DRA），在转移加氢条件下以甲酸铵作为氮源和氢源生成伯胺。这些复合物易于合成，其配体易于调节。催化剂对伯胺的活性和化学选择性极好，底物与催化剂之比（S / C）为1000是可行的。芳族和脂族伯胺均以高收率获得。此外，对于β-酮醚已经实现了均相催化的转移加氢DRA的第一个实例，从而产生了相应的β-氨基醚。此外，通过这种方法还可以以极高的收率获得非天然α-氨基酸。

表征谱图