GSKJ4 | 1373423-53-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: GSKJ4
• 英文别名: ethyl 3-((6-(4,5-dihydro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-yl)-2-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl)amino)propanoate；ethyl 3-((2-(pyridin-2-yl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)propanoate；Gsk-J4；ethyl 3-[[2-pyridin-2-yl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]propanoate
• CAS: 1373423-53-0
• 化学式: C₂₄H₂₇N₅O₂
• 分子量: 417.511
• InChiKey: WBKCKEHGXNWYMO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  581.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.216±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  80.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

GSK-J4 是一种有效的 H3K27me3/me2 去甲基化酶 JMJD3/KDM6B 和 UTX/KDM6A 双抑制剂，IC50 分别为 8.6 μM 和 6.6 μM。GSK-J4 抑制 LPS 诱导的人原代巨噬细胞产生 TNF-α，其 IC50 值为 9 μM。GSK-J4 是 GSK-J1 的细胞通透性前药。GSK-J4 可诱导内质网应激相关的细胞凋亡。

靶点

IC50: 8.6 µM (JMJD3/KDM6B), 6.6 µM (UTX/KDM6A)

体外研究

• 在 Flag-JMJD3 转染的 HeLa 细胞中，GSK-J4 阻止了 JMJD3 引起的核 H3K27me3 免疫染色丢失。GSK-J4 增加未转染细胞的总核 H3K27me3 水平。
• GSK-J4 显著减少 16 种由 LPS 驱动的细胞因子中的 34 种，包括肿瘤坏死因子 α (TNF-α)。GSK-J4（5 μM；48 小时）使小鼠系膜细胞 H3K27me3 含量增加超过 3 倍。在培养的小泡细胞中，GSK-J4 减少 Jagged-1 的 mRNA 和蛋白水平。
• 当暴露于诱导去分化因子 TGF-β1 时，在 GSK-J4 预处理下，细胞内 N1-ICD 水平、α-SMA 增加和 podocin mRNA 水平的减少均被阻止。
• GSK-J4 在 DCs 中促进调节性 T 细胞 (Treg) 分化，提高 Treg 稳定性和抑制能力，而不影响 Tb 和 Tb7 细胞分化。
• GSK-J4 抑制由 TGF-β1 引起的 JMJD3 表达，并且在雌性胚胎干细胞中抑制 H3K4 甲基化位点 Xist、Nodal 和 HoxC13 的去甲基化。

体内研究

GSK-J4 氢氯酸盐（10 mg/kg；腹腔注射；每周三次，持续 10 周）在糖尿病小鼠中减轻了肾病的发展。

• GSK-J4（0.5 mg/kg，腹腔注射）显著降低了实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型疾病的严重程度并延缓其发病。

动物模型：

• 八周龄雄性 db/m 和 db/db 小鼠
• 给药剂量：10 mg/kg
• 给药方式：腹腔注射；每周三次，持续 10 周
• 结果：减轻了糖尿病小鼠的肾病发展。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  GSKJ4 在 甲醇 、 palladium 10% on activated carbon 、 20% palladium hydroxide-activated charcoal 、 氢气 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 N-hydroxy-3-((2-(pyridin-2-yl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)propenamide
  参考文献：
  名称：

  4-Amino Pyrimidine Compounds for the Treatment of Cancer

  摘要：

  This patent document discloses novel compounds as inhibitors of the activity of the histone H3K27 demethylase JMJD3. Also disclosed are the use of the compounds and compositions thereof for the treatment of diseases and conditions mediated by JMJD3, in particular cancer, inflammation and autoimmune diseases.

  公开号：

  US20230150976A1
• 作为产物：
  描述：

  4,6-二氯-2-[2-吡啶]嘧啶 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 GSKJ4
  参考文献：
  名称：

  作为 JMJD3 和 HDAC 双重抑制剂的嘧啶基异羟肟酸衍生物的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  含有 Jumonji 结构域的蛋白去甲基化酶 3 (JMJD3) 和组蛋白去乙酰化酶 (HADC) 与多种癌症相关，被视为药物发现的抗肿瘤靶点。在本研究中，基于合理的药物设计策略，我们设计并合成了一系列含有异羟肟酸的嘧啶衍生物作为新型JMJD3和HDAC双重抑制剂，用于协同癌症治疗。化合物A5b同时表现出对JMJD3和HDAC1/6的抑制效力，并对人类癌细胞例如A549和U937表现出良好的细胞毒性。此外，机制研究表明， A549 细胞中的A5b处理增加了组蛋白 H3K27 的高甲基化和 H3K9 的高乙酰化，抑制了癌细胞的克隆形成、迁移和侵袭。此外，A5b通过裂解 caspase-7 和 PARP 诱导细胞凋亡，并通过上调 p21 表达诱导 G1 细胞周期停滞。所有这些结果表明，A5b是第一个针对 JMJD3 和 HDAC 的双重抑制剂，并且可以成为癌症治疗的潜在化合物。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2023.129466

文献信息

• Immobilization products and methods for the identification of histone demethylase interacting molecules and for the purification of histone demethylase proteins
  申请人：CELLZOME AG

  公开号：EP2592154A1

  公开（公告）日：2013-05-15

  The present invention relates to immobilization products comprising compounds of formula (I) and preparations thereof as well as methods and uses for the identification of histone demethylase interacting compounds or for the purification or identification of histone demethylase proteins.

  本发明涉及包含式(I)化合物的固定化产品及其制备方法，以及用于识别组蛋白去甲基化酶相互作用化合物或用于纯化或鉴定组蛋白去甲基化酶蛋白的方法和用途。
• INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
  申请人：DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC.

  公开号：US20160272579A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  The present invention relates to compounds which inhibit histone deacetylase activity and methods of synthesizing these compounds. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds. The present invention also relates to methods of treating and preventing hematological cell proliferative disorders, such as multiple myeloma, by administering these compounds and pharmaceutical compositions to subjects in need thereof.

  本发明涉及抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物及其合成方法。本发明还涉及含有这些化合物的制药组合物。本发明还涉及通过向需要治疗和预防血液细胞增殖性疾病（如多发性骨髓瘤）的受试者给予这些化合物和制药组合物的方法。
• Methods for treating T-cell acute lymphoblastic leukemia
  申请人：New York University

  公开号：US10206930B2

  公开（公告）日：2019-02-19

  The present invention is directed to methods of treating T-ALL that involve administering an inhibitor of jumonji D3 (JMJD3) demethylase. Another embodiment of the invention relates to methods inhibiting T-ALL cell proliferation and/or survival that involves administering an inhibitor of jumonji D3 (JMJD3) demethylase to a population of T-ALL cells.

  本发明涉及治疗T-ALL的方法，该方法涉及给药Jumonji D3（JMJD3）去甲基化酶抑制剂。本发明的另一个实施方案涉及抑制T-ALL细胞增殖和/或存活的方法，该方法涉及对T-ALL细胞群施用朱梦吉D3（JMJD3）去甲基化酶抑制剂。
• Methods for production of functional beta cells
  申请人：Janssen Biotech, Inc.

  公开号：US10633635B2

  公开（公告）日：2020-04-28

  The invention provides for methods of differentiating pancreatic endocrine cells into pancreatic beta cells expressing PDX1, NKX6.1, MAFA, UCN3 and SLC2A. These pancreatic beta cells may be obtained by step-wise differentiation of pluripotent stem cells. The pancreatic beta cells exhibit glucose-dependent mitochondrial respiration and glucose-stimulated insulin secretion similar to islet cells.

  本发明提供了将胰腺内分泌细胞分化成表达PDX1、NKX6.1、MAFA、UCN3和SLC2A的胰腺β细胞的方法。这些胰腺β细胞可通过多能干细胞的逐步分化获得。胰岛β细胞表现出与胰岛细胞相似的葡萄糖依赖性线粒体呼吸和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
• H3K27 demethylase inhibitors in pediatric and juvenile osteoporosis
  申请人：THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY

  公开号：US11524011B2

  公开（公告）日：2022-12-13

  The present invention provides methods for manipulating epigenetic factors to treat pediatric or juvenile osteoporosis. Specifically, the present invention provides methods for the application of H3K27 demethylase inhibitors in pediatric or juvenile subjects with osteoporosis. Thus, the present invention provides methods of administration of the H3K27 demethylase inhibitor, GSK-J4, to pediatric or juvenile subjects to effectively inhibit primary and secondary pediatric osteoporosis, especially for long-term glucocorticoid treated patients (juvenile rheumatoid disorders, Crohn's disease, nephrotic syndrome, and Duchenne muscular dystrophy) and patients who have compromised mobility (cerebral palsy, Rett syndrome, Duchenne muscular dystrophy, spina bifida, and spinal muscular atrophy).

  本发明提供了操纵表观遗传因素治疗小儿或青少年骨质疏松症的方法。具体地说，本发明提供了在患有骨质疏松症的小儿或青少年受试者中应用 H3K27 去甲基化酶抑制剂的方法。因此，本发明提供了H3K27去甲基化酶抑制剂GSK-J4在小儿或青少年受试者中的施用方法，以有效抑制原发性和继发性小儿骨质疏松症，尤其适用于长期接受糖皮质激素治疗的患者（青少年类风湿疾病、克罗恩病、肾病综合征和杜氏肌营养不良症）和行动不便的患者（脑瘫、雷特综合征、杜氏肌营养不良症、脊柱裂和脊髓性肌萎缩症）。