tildipirosin | 328898-40-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: tildipirosin
• 英文别名: (4R,5S,6S,7R,9R,11E,13E,15R,16R)-6-[(2R,3R,4S,5S,6R)-4-(dimethylamino)-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-5,9,13-trimethyl-7-(2-piperidin-1-ylethyl)-15-(piperidin-1-ylmethyl)-1-oxacyclohexadeca-11,13-diene-2,10-dione
• CAS: 328898-40-4
• 化学式: C₄₁H₇₁N₃O₈
• 分子量: 734.03
• InChiKey: HNDXPZPJZGTJLJ-UEJFNEDBSA-N

物化性质

• 熔点：
  >110°C (dec.)
• 沸点：
  846.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.15
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少量）、DMSO（少量）、甲醇（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.85
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 存储温度 | 2-8℃ |

制备方法与用途

概述

泰地罗新（Tildipirosin）是一种新型动物专用的十六元环大环内酯类半合成抗生素，最初由英特威国际有限公司（Intervet International BV）研发，为泰乐菌素的一种衍生物。

理化性质

泰地罗新是最新一代动物专用的大环内酯类半合成抗生素，其分子式为C41H71N3O8，分子量为734.02，表现为白色至淡黄色粉末。泰地罗新以多晶型物形式存在，微溶于水，可溶解于极性有机溶剂（如甲醇、丙酮等）。

抗菌机理

泰地罗新的作用机制与其他大环内酯类药物相似，能够与敏感细菌的核糖体50S亚基结合，通过阻断转肽作用和/或mRNA位移来抑制肽链的合成和延长，从而影响细菌蛋白质的合成，并发挥抑菌和杀菌作用。其特殊的三氮结构使得注射后吸收更快、对细菌外壁穿透能力更强、与核糖体蛋白结合位点更多，从而使泰地罗新在抑菌和杀菌方面的效果比一般的大环内酯类抗生素更为显著。同时，这种特殊结构还能延长泰地罗新在肺组织和支气管液中的有效浓度时间。

药代动力学

单剂量颈部肌内注射猪时（4mg/kg体重），泰地罗新的血液中达峰时间为23分钟，峰值浓度为1.12μg/ml。血浆与肺部组织的消除半衰期分别为4天和7天。大环内酯类药物在肺部具有靶向特异性，导致肺组织中药物浓度显著高于血药浓度。注射后24小时，肺组织达峰浓度为4000ng/g；5天后支气管液中浓度达到14000ng/g，是血中药物浓度的618倍，并且作用持久。在治疗后的14天内，肺匀浆中的药物浓度高于1000 ng/g，在支气管液浓度持续高于6000 ng/g的情况下对巴氏杆菌和副猪嗜血杆菌保持高度敏感。

用途

泰地罗新是一种广谱抗菌药，能对抗革兰氏阳性和阴性细菌，并特别适用于治疗引起猪、牛呼吸系统的病原菌，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌和睡眠嗜组织菌等。

安全性研究

常规剂量（4～12mg/kg体重）给药对猪的血常规和生理生化指标无任何影响。然而，5倍量注射可能会引起心、肝、肾损伤。林红的研究表明，在临床推荐剂量下给药是安全的，并且在牛中使用也是安全的；无论静脉还是肌肉注射，泰地罗新对犬都是安全的。羔羊静脉或皮下注射4mg/kg或6mg/kg体重后，治疗2～10天内可能出现注射部位轻度瘙痒、呼吸困难和咳嗽。

生物活性 体外研究

泰地罗新抑制来自CODD病变的19只羊分离出的梅毒螺旋体，其MIC90为0.0469 mg/L。猪巴氏杆菌B130克隆的MIC为0.25 mg/L；携带仅erm(42)的10株猪巴氏杆菌的MIC为16-32 mg/L。单个携带仅erm(42)的嗜血杆菌表现出对泰地罗新的MIC为32 mg/L。

体内研究

对于泰地罗新（4 mg/kg，皮下注射）治疗的小牛，肺部实变率显著低于接受 tulathromycin 治疗和对照组小牛。在Hsomni挑战前5天对小牛进行的预防性给药比 tulathromycin 的效果更佳，在减少临床症状和肺病变方面更为有效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  辛酸 、 tildipirosin 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以17%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL ANTI-INFECTIVE AND ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS
  [FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ANTI-INFECTIEUX ET ANTI-INFLAMMATOIRES

  摘要：

  溶酶体积累的物质能够释放出一氧化氮基团，或者短链脂肪酸，或者厌氧代谢产物，或者巯基，或者硫化物，通常来自酯类或者类似的易断裂的连接键，它们具有抗炎、抗癌和抗细菌的活性。它们在治疗感染性疾病、炎症性疾病和恶性肿瘤疾病中是有用的。

  公开号：

  WO2018161039A1
• 作为产物：
  描述：

  tylosin tartrate 在 甲酸 、 氢溴酸 、 乙酸酐 、 溶剂黄146 、 sodium nitrite 作用下， 以 环己烷 、 水 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 tildipirosin
  参考文献：
  名称：

  一种泰地罗新的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种泰地罗新的制备方法，以泰乐菌素作为起始反应物制备23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，进一步制备14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，最终获得泰地罗新(Ⅳ)；所述制备方法通过确定合理的氧化条件，避免使用价格较贵的碘，降低了反应条件；通过控制反应条件，将两次水解反应一锅处理，减少了操作步骤，从整体上达到降低成本的技术目的，是一种步骤少、工艺简单、成本低廉的制备方法，适合规模化工业生产的需要。

  公开号：

  CN105384788A

文献信息

• Novel 16-member triamilide derivatives and uses thereof
  申请人：Yuan Haiqing

  公开号：US20180148434A1

  公开（公告）日：2018-05-31

  The invention discloses 20,23-modified novel derivatives of 16-membered demycarosyltylonolide antibiotics, which are useful against bacterial and mycoplasmic pathogens in humans and animals. Also claimed are pharmaceutical compositions of such derivatives and their use in treating bacterial and mycoplasmic infections in humans and animals.

  该发明披露了16-环脱氧卡罗西酮内酯类抗生素的20,23-修饰新衍生物，对人类和动物体内的细菌和支原体病原体具有有用作用。还声明了这些衍生物的药物组合物以及它们在治疗人类和动物体内的细菌和支原体感染中的应用。
• 一种泰地罗新的合成与纯化方法
  申请人：武汉回盛生物科技股份有限公司

  公开号：CN112679570B

  公开（公告）日：2023-01-17

  本发明公开一种泰地罗新的合成与纯化方法，包括如下步骤：将磷酸泰乐菌素溶于有机溶剂，加甲酸和哌啶，升温反应；降温后加水和氢溴酸，静置分层；将水溶液A水解，降温，加入有机溶剂，静置分层；水相中加碱调pH至6.5~7.0，加有机溶剂和碱调节pH＞13，静置分层，得滤液；加三苯基磷和吡啶，升温，滴加碘液，继续反应，降温，加碱淬灭，静置分层；向滤液C中加碱催化剂和哌啶，升温反应，降温，加酸调pH至6.20~6.80，静置分层；水相中加有机溶剂，静置分层；水相中继续加有机溶剂和碱调节pH大于13，静置分层，得滤液D。该方法操作简单，反应条件温和，产物收率高，产品纯度和含量都>99%，有利于工业化生产。
• 20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯 的制备方法
  申请人：中牧实业股份有限公司

  公开号：CN104892704B

  公开（公告）日：2017-08-08

  本发明涉及大环内酯的制备方法，特别涉及任选取代的20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的制备方法。该制备方法包括以下步骤：(1)将23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23‑醛基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯；(2)向23‑醛基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯中加入溶剂，然后加入哌啶和甲酸，发生还原胺化反应，得到20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯。本发明提供的20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的制备方法路线更短、操作简便，更加适用于工业生产。
• 20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法和应用
  申请人：湖北回盛生物科技有限公司

  公开号：CN108264530A

  公开（公告）日：2018-07-10

  本发明公开了20,23‑二卤代‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯及其合成方法和应用，其结构式如下：其制备方法是：1)在氮气保护下，将磷酸泰乐菌素溶解于置于冰水浴反应容器中，在搅拌下加入还原剂，搅拌反应3‑24小时后，停止氮气保护，得混合产物；2)向盛有混合产物的反应容器中加入酸溶液至体系的pH值为1‑2，在45‑50℃下水解1‑24小时，得到中间体粗品，经精制后得到白色固体中间体；3)在‑5‑0℃下，将中间体溶解于二氯甲烷中，搅拌下加入三苯基膦、催化剂和卤化剂，加完后继续在低温‑5‑0℃下反应1‑8h，得到粗品，经精制后得到20,23‑二卤代‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯。其是合成泰地罗新的中间体，可用于合成泰地罗新。其合成方法反应路线简单，操作方便，大幅度降低了合成成本。
• 一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法
  申请人：湖北回盛生物科技有限公司

  公开号：CN108264529A

  公开（公告）日：2018-07-10

  本发明公开了一种20,23‑二哌啶‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的合成方法，其步骤是：1）向反应容器中加入20,23‑二卤代‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯、哌啶和碳酸钾，搅拌下加热回流4‑5h，回流完成后，将所得的混合体系过滤，向滤液中加入纯水，充分搅拌后静置分层，分离得有机层；2）向有机层中重新加入纯水，调节pH值至2‑3，静置分层，分离得水层，将水层冷却至0℃，调节pH值至8.0‑8.5，静置分层，分离得水相，将水相用有机溶剂萃取，得有机相，去除有机溶剂，过滤，浓缩至干，得粗品；3）将粗品进行精制，得到20，23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯。该方法直接以20,23‑二卤代‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯为起始原料，大大简化了合成泰地罗新的路线，降低了合成成本。