tazobactam | 89786-04-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: tazobactam
• 英文别名: 2β-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide；(2S,3S)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4lambda6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid；(2S,3S)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4λ6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
• CAS: 89786-04-9
• 化学式: C₁₀H₁₂N₄O₅S
• 分子量: 300.295
• InChiKey: LPQZKKCYTLCDGQ-CFGJQEBVSA-N

物化性质

• 熔点：
  115-145℃
• 沸点：
  77℃
• 密度：
  1.92±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  >110°(230°F)
• 溶解度：
  DMSO（略微加热）、甲醇（略微加热、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  131
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29036990
• 危险品运输编号：
  UN 1770 8/PG 2
• 危险类别：
  8
• 包装等级：
  II
• 储存条件：
  存储温度应为0-5°C。

制备方法与用途

药理作用

本品又称三唑巴坦，是舒巴坦的衍生物。它是一种不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶、革兰阴性杆菌产生的质粒介导的β-内酰胺酶以及变形杆菌、类杆菌、克雷伯菌属等细菌产生的染色体介导的β-内酰胺酶具有较强的抑制作用。其抑酶效果优于克拉维酸和舒巴坦，并对部分由染色体介导的Ⅰ型酶也有抑制作用，但对铜绿假单胞菌等假单胞菌及沙雷菌的作用甚微。三唑巴坦仅有微弱的抗菌活性。

化学性质

三唑巴坦钠（Tazobactam Sodium）：分子式为C10H11N4NaO5S，CAS号89785-84-2。它是无定形固体，熔点大于170℃（分解）。

用途

三唑巴坦是青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，对I～Ⅵ型3-内酰胺酶均有效，尤其对I型酶更为显著。它具有低毒性、良好的稳定性和强的抑酶活性。临床主要用于治疗多种细菌包括需氧菌和厌氧菌引起的感染，如下呼吸道感染、皮肤和腹腔感染等。

用途

三唑巴坦是第三代抗菌增效剂，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药效并延长作用时间。它在治疗严重全身性和局部感染（包括腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染和败血症等）方面表现出显著的协同效应。相比其他已使用的抗菌复合剂，它具有更广泛的抗菌谱及适应症，并能克服耐药性，显示出巨大优势。

生产方法

方法1：

以舒巴坦为原料，经酯化保护羧基，再与叠氮钠反应，在3位的甲基上引入叠氮基。然后与乙酸乙烯酯反应形成三唑化合物，最后在氢氧化钠作用下脱去保护基，得到三唑巴坦。

方法2：

1. 从中间体（V）开始，溶于二甲基甲酰胺和乙醇中，在搅拌条件下加入叠氮化钠水溶液，并在20～25℃下搅拌反应。

2. 倾入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到混合油状物（Ⅵa）和（Ⅵb），直接用于下一步反应。

3. 将中间体（Ⅵ）的混合物溶于冰乙酸中，并在搅拌条件下加入高锰酸钾，室温下搅拌。滴入双氧水以分解过量氧化剂。生成物倒入冰水中，抽滤，冷水洗涤、干燥后溶入乙醚回流。冷至冰箱中的（Ⅶb）不溶，过滤分离除去，滤液浓缩得（Ⅶa）粗品，并用苯一正己烷精制得到精品，含量92%。

4. 中间体（Ⅶa）溶于乙酸乙酯，在0.18～0.20MPa的纯乙炔压力和80～85℃下搅拌。冷却后蒸出大部分乙酸乙酯，滤集晶体，并用氯仿洗涤、干燥得三唑巴坦二苯甲酯，收率78%。

5. 三唑巴坦二苯甲酯溶于间甲酚中，加入碳酸氢钠溶液，在50～55℃下搅拌反应。再用甲基异丁基酮提取并合并碱性水层，用甲基异丁基酮洗涤。在冷却和搅拌下，用盐酸调至pH=1～1.5，得到白色固体，用少量冰水和丙酮洗后干燥得三唑巴坦，收率86%～91%，含量99.1%。

6. 三唑巴坦溶于乙酸乙酯中，加入异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，在搅拌下抽滤、乙酸乙酯洗涤并干燥，得到三唑巴坦钠，收率85.7%，含量98.6%，熔点167～169℃（分解）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  舒巴坦杂质18 在 potassium permanganate 、 ammonium acetate 、 双氧水 、 碘 、 间甲酚 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 溶剂黄146 、 甲苯 、 苯酚 为溶剂， 反应 5.33h， 生成 tazobactam
  参考文献：
  名称：

  A New Approach to the Synthesis of Tazobactam Using an Organosilver Compound

  摘要：

  塔唑巴坦（9）是由容易获得的 6-APA 经过 8 个步骤合成的。通过首次使用三唑银作为反应物，避免了异构体 7 的生成，并获得了 50% 的总产率，比已报道的 9 的生产程序高出 2 到 3 倍。

  DOI：

  10.1055/s-2004-837299

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAZOBACTAM<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE TAZOBACTAM
  申请人：ORCHID CHEMICALS & PHARM LTD

  公开号：WO2014037893A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Tazobactam of formula (I) having reduced content of cresol. (Formula I) (I)

  本发明涉及一种改进的制备Tazobactam（化学式I）的方法，其具有降低甲酚含量的特点。
• Process for preparation of penam derivatives from cepham derivatives
  申请人：Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Limited

  公开号：US20030232983A1

  公开（公告）日：2003-12-18

  The present invention relates to a process for preparing 2&agr;-methyl-2&bgr;-substituted methyl penam derivatives from cepham derivatives, more particularly the present invention provides a novel process for preparing 2&bgr;-heterocyclyl methyl penam derivatives of the formula (I) 1 wherein R 1 represents carboxylic acid protecting group; R 2 and R 3 may be same or different and independently represent hydrogen, halogen, NH 2 , acylamino, phthalimido with a proviso that both R 2 and R 3 are not NH 2 , acylamino, phthalimido; Het represents a 5 or 6 membered nitrogen containing heterocycle ring system having one or more heteroatoms selected from O, S, or N.

  该发明涉及一种从头孢衍生物制备2&agr;-甲基-2&bgr;-取代甲基佩纳姆衍生物的过程，更具体地，该发明提供了一种制备式(I)1的2&bgr;-杂环甲基佩纳姆衍生物的新方法，其中R1代表羧酸保护基；R2和R3可以相同也可以不同，并且独立地代表氢、卤素、NH2、酰胺基、邻苯二甲酰亚胺，但R2和R3不能同时为NH2、酰胺基、邻苯二甲酰亚胺；Het代表具有来自O、S或N的一个或多个杂原子的5或6元素含氮杂环环系统。
• TAZOBACTAM ARGININE COMPOSITIONS
  申请人：Lai Jan-Ji

  公开号：US20140088067A1

  公开（公告）日：2014-03-27

  This disclosure provides compositions containing solid forms of tazobactam arginine, and methods of manufacturing and using these compositions.

  本公开提供含有替唑巴坦精氨酸固体形式的组合物，以及制造和使用这些组合物的方法。
• Tazobactam Arginine Compositions
  申请人：Calixa Therapeutics, Inc.

  公开号：US20150072957A1

  公开（公告）日：2015-03-12

  This disclosure provides compositions containing solid forms of tazobactam arginine, and methods of manufacturing and using these compositions.

  本公开提供含有替唑巴坦精氨酸固体形式的组合物，并提供制造和使用这些组合物的方法。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAZOBACTAM
  申请人：HOSPIRA, INC.

  公开号：US20150246931A1

  公开（公告）日：2015-09-03

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Tazobactam of formula (I) having reduced content of cresol.

  本发明涉及用于制备式（I）的Tazobactam的改进工艺，其具有较少甲酚含量。