tas-116 | 1260533-36-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: tas-116
• 英文别名: 3-ethyl-4-{3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl}benzamide；pimitespib；3-ethyl-4-[4-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)imidazol-1-yl]-3-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]benzamide
• CAS: 1260533-36-5
• 化学式: C₂₅H₂₆N₈O
• 分子量: 454.534
• InChiKey: NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  661.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，并保持干燥。

制备方法与用途

生物活性

TAS-116是一种新型的HSP90小分子抑制剂。其对HSP90α和HSP90β的Ki值分别为34.7 nM和21.3 nM，而不抑制其他ATP酶，如HSP70（IC50 > 200 μmol/L）。

靶点

• HSP90β (细胞自由体系测定)：21.3 nM(Ki)
• HSP90α (细胞自由体系测定)：34.7 nM(Ki)

体外研究

TAS-116是胞质中HSP90α和HSP90β的选择性抑制剂，不作用于内质网GRP94或线粒体TRAP1。在处理HCT116细胞8小时后，以0.3 μM的剂量，可导致DDR1水平降低以及HSP70的诱导。

体内研究

TAS-116在具有人源异种移植瘤的小鼠模型中引起肿瘤萎缩，并伴随着HSP90的耗竭。在大鼠模型中，该化合物更多地分布在皮下异种移植的NCI-H1975非小细胞肺癌肿瘤中，而非视网膜中。同样，在原位移植的NCI-H1975肺肿瘤中也表现出活性作用。

药代动力学研究表明，TAS-116可通过口服途径吸收，在小鼠、大鼠和狗中的生物利用度分别为100%、69.0%和73.9%。在表达HER2的人源胃癌NCI-N87移植瘤小鼠模型中，慢性给药方式耐受良好。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine 在 双氧水 、 caesium carbonate 、 苯甲醚 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.5h， 生成 tas-116
  参考文献：
  名称：

  3-乙基-4-（3-异丙基-4-（4-（1-甲基-1 H-吡唑-4-基）-1 H-咪唑-1-基）-1 H-吡唑并[3， 4- b ]吡啶-1-基）苯甲酰胺（TAS-116）作为有效，选择性和口服的HSP90抑制剂

  摘要：

  分子伴侣热休克蛋白90（HSP90）是癌症治疗的有希望的目标，因为它有助于稳定与癌症相关的蛋白质，促进癌细胞的生长和存活。通过基于结构-活性关系（SAR）的具有4-（4-（喹啉-3-基）-1 H-吲哚-1-基）苯甲酰胺的初始命中化合物11a优化，发现了一系列新的HSP90抑制剂结构体。吡唑并[3,4- b ]吡啶衍生物16e（TAS-116）是HSP90家族蛋白中HSP90α和HSP90β的选择性抑制剂，在小鼠中可口服。16e类似物16d的X射线共晶体结构在N-末端ATP结合位点显示出独特的结合模式。口服16e在NCI-H1975异种移植小鼠模型中显示出有效的抗肿瘤作用，而体重没有明显减轻。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01085

文献信息

• AZABICYCLO COMPOUND AND SALT THEREOF
  申请人：Kitade Makoto

  公开号：US20120108589A1

  公开（公告）日：2012-05-03

  It is intended to provide a novel azabicyclo compound which exhibits both HSP90 inhibitory activity and cell proliferation inhibitory effect. Specifically disclosed is a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof: wherein X 1 represents CH or N; any one of X 2 , X 3 and X 4 represents N, and the others represent CH; any one or two of Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 represent C—R 4 , and the others are the same or different and represent CH or N; R 1 represents an optionally substituted monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O; R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the like; and R 3 and R 4 represent —CO—R 5 or the like.

  本发明旨在提供一种新型的azabicyclo化合物，其具有HSP90抑制活性和细胞增殖抑制作用。具体公开的是以下一般式(I)或其盐所代表的化合物：其中X1代表CH或N；X2、X3和X4中的任意一个代表N，其他代表CH；Y1、Y2、Y3和Y4中的一个或两个代表C—R4，其他者相同或不同，代表CH或N；R1代表1至4个异原子（N、S和O）的单环或双环不饱和杂环基，可选地取代；R2代表具有1至6个碳原子的烷基基团等；R3和R4代表—CO—R5或类似物。
• COMBINATION CANCER THERAPY USING AZABICYCLO COMPOUND
  申请人：Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3053578A1

  公开（公告）日：2016-08-10

  Provided is a novel method for treating cancer using an HSP90 inhibitor which exhibits a markedly superior antitumor effect and has a reduced side effect. An antitumor agent is characterized in that an azabicyclo compound of the following Formula (1) or a salt thereof is administered in combination with other antitumor agent(s).

  本发明提供了一种使用 HSP90 抑制剂治疗癌症的新方法，该抑制剂的抗肿瘤效果显著，且副作用较小。 一种抗肿瘤剂，其特征在于将下式（1）的氮杂双环化合物或其盐与其他抗肿瘤剂联合使用。
• RESISTANT MUTANT 90 kDA HEAT SHOCK PROTEIN
  申请人：Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3064582A1

  公开（公告）日：2016-09-07

  An object to be solved by the present invention is to identify patients resistant to known HSP90 inhibitors, and to provide a novel therapeutic agent for treating the patients who have become resistant to known HSP90 inhibitors. As a means for solving the above problems, the present invention provides identification of the patients based on a protein, which is an HSP90 family protein having a mutation in the site corresponding to F138 of HSP90α class A consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and use of a substance that inhibits the protein as an active ingredient of a therapeutic agent.

  本发明要解决的一个目的是鉴定对已知HSP90抑制剂耐药的患者，并提供一种新型治疗剂用于治疗对已知HSP90抑制剂耐药的患者。 作为解决上述问题的一种方法，本发明提供了基于一种蛋白质识别患者的方法，该蛋白质是一种在由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列组成的HSP90α类A的F138对应位点发生突变的HSP90家族蛋白质，以及使用抑制该蛋白质的物质作为治疗剂的有效成分。
• CRYSTALS OF AZABICYCLIC COMPOUND
  申请人：Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3296299A1

  公开（公告）日：2018-03-21

  Provided are crystals of 3-ethyl-4-3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl}benzamid which are stable and show excellent oral absorbability. The crystals are Form II crystals of 3-ethyl-4-3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl}benzamide showing an X-ray powder diffraction spectrum having at least three characteristic diffraction peaks at angles (2θ ± 0.2°) selected from the group consisting of 7.7°, 8.0°, 11.1°, 12.5°, 12.9°, 15.2°, 15.8°, 17.2°, 19.0°, 22.5°, 26.1°, and 27.4°.

  本发明提供了 3-乙基-4-3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺的晶体，该晶体性质稳定，具有良好的口服吸收性。 这些晶体是 3-乙基-4-3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺的 Form II 晶体，显示出 X 射线粉末衍射谱，其中至少有三个特征衍射峰，其角度 (2θ ± 0.2°)选自7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°组成的组。
• CHEMOTHERAPY FOR CANCER USING AZABICYCLO COMPOUND
  申请人：Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3646869A1

  公开（公告）日：2020-05-06

  Provided are a novel cancer treatment method and immunostimulant which exhibit a remarkably excellent antitumor effect with little side effects. An antitumor agent and an immunostimulant include an azabicyclo compound and an immune checkpoint molecule regulator which are administered in combination.

  本研究提供了一种新型癌症治疗方法和免疫刺激剂，其抗肿瘤效果显著且副作用小。一种抗肿瘤剂和一种免疫刺激剂包括一种氮杂双环化合物和一种免疫检查点分子调节剂，两者结合使用。