8-氯-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[[[1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基]氨基]喹啉-3-甲腈 | 915363-56-3

• 物质功能分类: 有机原料 - 有机氟化合物 - 氟苯腈系列
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 8-氯-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[[[1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基]氨基]喹啉-3-甲腈
• 中文别名: 8-氯-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[[[1-(1-乙基-4-哌啶)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基]氨基]-3-喹啉甲腈
• 英文名称: 8-chloro-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-[[[1-(1-ethyl-4-piperidinyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]methyl]amino]-3-quinolinecarbonitrile
• 英文别名: Cot inhibitor-2；8-chloro-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-[[1-(1-ethylpiperidin-4-yl)triazol-4-yl]methylamino]quinoline-3-carbonitrile
• CAS: 915363-56-3
• 化学式: C₂₆H₂₅Cl₂FN₈
• 分子量: 539.443
• InChiKey: PHNZIIMWDVXPGG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  713.3±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥100mg/mL（185.38mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  94.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

Cot inhibitor-2 是一种有效的、选择性的且具有口服活性的 cot (Tpl2/MAP3K8) 抑制剂，IC50 值为 1.6 nM。在人全血中，它能够抑制 LPS 刺激产生的 TNF-α，其 IC50 值为 0.3 μM。

靶点

COT/Tpl2

体内研究

Cot inhibitor-2（化合物 34）通过口服给药的方式在大鼠身上进行测试。以 100 mg/kg 的剂量给药后，其最大血浆浓度 (Cmax) 达到 517 ng/mL（约 0.89 μM），并表现出 4841 ng•h/mL 的 AUC 值。在 LPS 引发的 TNF-α 生产模型中，使用 25 mg/kg 口服剂量时，Cot inhibitor-2 能显著抑制由 LPS 引起的 TNF-α 生产量，达到 83% 的抑制率。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-氨基-8-氯-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈 、 1-(1-乙基哌啶-4-基)三唑-4-甲醛 在 三乙酰氧基硼氢化钠 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 8-氯-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[[[1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基]氨基]喹啉-3-甲腈
  参考文献：
  名称：

  Selective inhibitors of tumor progression loci-2 (Tpl2) kinase with potent inhibition of TNF-α production in human whole blood

  摘要：

  Tpl2 (cot/MAP3K8) is an upstream kinase of MEK in the ERK pathway. It plays an important role in Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-alpha) production and signaling. We have discovered that 8-halo-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-6-[(1H-[ 1,2,3]triazol-4-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carbonitriles (4) are potent inhibitors of this enzyme. In order to improve the inhibition of TNF-alpha production in LPS-stimulated human blood, a series of analogs with a variety of substitutions around the triazole moiety were studied. We found that a cyclic amine group appended to the triazole ring could considerably enhance potency, aqueous solubility, and cell membrane permeability. Optimization of these cyclic amine groups led to the identification of 8-chloro-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-6-((1-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol- 4-yl) methylamino)quinoline-3-carbonitrile (34). In a LPS-stimulated rat inflammation model, compound 34 showed good efficacy in inhibiting TNF-alpha production. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2009.05.009

文献信息

• [EN] 6-AMINO-QUINOLINE-3-CARBONITRILS AS COT MODULATORS<br/>[FR] 6-AMINO-QUINOLINE-3-CARBONITRILES UTILISÉS COMME MODULATEURS DE LA KINASE COT
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2017007694A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The present disclosure relates generally to modulators of Cot (cancer Osaka thyroid) and methods of use and manufacture thereof.

  本公开涉及一般与Cot（癌症大阪甲状腺）的调节剂以及其使用和制造方法。
• [EN] COT MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DE COT ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2017007689A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The present disclosure relates generally to modulators of Cot (cancer Osaka thyroid) and methods of use and manufacture thereof.

  本公开涉及通常与Cot（大阪甲状腺癌）调节剂及其使用和制造方法。
• 3-Cyanoquinoline inhibitors of Tpl2 kinase and methods of making and using the same
  申请人：Green Jeffrey Neal

  公开号：US20060264460A1

  公开（公告）日：2006-11-23

  The present invention provides compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , m and n are defined as described herein. The invention also provides methods of making the compounds of formula (I), and methods of treating inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, in a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to the mammal.

  本发明提供了如下式（I）的化合物及其药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m和n的定义如本文所述。该发明还提供了制备如式（I）化合物的方法，以及治疗炎症性疾病（如类风湿性关节炎）的方法，包括向哺乳动物施用如式（I）化合物的治疗有效量。
• TABLETS CONTAINING 4,6-DIAMINO-QUINOLINE-3-CARBONITRILE DERIVATIVES AS CANCER OSAKA THYROID (COT) MODULATORS FOR TREATING CANCER
  申请人：GILEAD SCIENCES, INC.

  公开号：EP3456717A1

  公开（公告）日：2019-03-20

  Tablets containing 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivatives as cancer Osaka thyroid (COT) modulators for treating cancer.

  含有 4,6-二氨基-喹啉-3-甲腈衍生物的片剂，作为治疗癌症的大阪甲状腺（COT）调节剂。
• 4,6-DIAMINO-QUINOLINE-3-CARBONITRILE DERIVATIVES AS CANCER OSAKA THYROID (COT) MODULATORS FOR TREATING CROHN'S DISEASE AND ULCERATIVE COLITIS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：EP3896064A1

  公开（公告）日：2021-10-20

  The present disclosure relates to 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivatives for use as modulators of COT (Cancer Osaka Thyroid) in methods of treating Crohn's disease and ulcerative colitis.

  本公开涉及在治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的方法中用作 COT（癌症大阪甲状腺）调节剂的 4,6-二氨基-喹啉-3-甲腈衍生物。