CEP-32496抑制剂 | 1188910-76-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: CEP-32496抑制剂
• 中文别名: 化合物CEP-32496
• 英文名称: CEP-32496
• 英文别名: agerafenib；RXDX-105；1-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea；N-[3-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl]-N'-[5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]urea；1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea
• CAS: 1188910-76-0
• 化学式: C₂₄H₂₂F₃N₅O₅
• 分子量: 517.464
• InChiKey: DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥25.85 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.91
• 重原子数：
  37.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  120.63
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  8.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Agerafenib (RXDX-105, CEP-32496) 是一种高度有效的BRAF(V600E/WT) 和c-Raf抑制剂，Kd值分别为14 nM和36 nM、39 nM。适度有效作用于Abl-1、c-Kit、Ret、PDGFRβ和VEGFR2，对MEK-1、MEK-2、ERK-1和ERK-2具有微弱的亲和力。Phase 1/2。

体外研究

CEP-32496抑制A375细胞（BRAFV600E）增殖，EC50为78 nM。针对表达突变型BRAF的A375、SK-MEL-28、Colo-205、Colo-679和HT-144细胞，CEP-32496比对表达野生型BRAF的HCT116、Hs578T、LNCaP、DU145和PC-3细胞表现出更强的细胞毒性作用。此外，在人类黑色素瘤（A375）和结肠直肠癌（Colo-205）细胞系中，CEP-32496能够抑制MAPK/MEK磷酸化，IC50分别为 78 nM 和 60 nM。

体内研究

CEP-32496在小鼠、狗、猴和人肝微粒制品中的处理表现出良好的稳定性，测量的内在清除率为<23 (μL/min)/mg，t1/2超过60分钟。以30 mg/kg剂量口服给药携带Colo-205移植瘤的小鼠模型，每天两次，可使肿瘤生长停滞，并有40%的部分肿瘤消退(PRs)发生率；而以100 mg/kg剂量处理，则可使80%的肿瘤消退。CEP-32496在肿瘤裂解物中按30 mg/kg剂量口服给药，每天两次，在给药时间点厚2小时和6小时，分别抑制50％和75％归一化的pMEK；而在携带Colo-205移植瘤的小鼠模型中以55 mg/kg剂量处理，则可抑制57%到75％的pMEK。CEP-32496在多个临床前物种中表现出良好的口服生物利用度，尤其是在大鼠、狗和猴中的表现>95%。

体外研究

细胞毒性作用

CEP-32496抑制A375细胞（BRAFV600E）增殖，EC50为78 nM。针对人类黑色素瘤（A375）和结肠直肠癌（Colo-205）细胞系中，CEP-32496能够抑制MAPK/MEK磷酸化，IC50分别为 78 nM 和 60 nM。

表格

靶点结合力

靶点	Kd (nM)
Abl1	3
Abl2	-
c-Kit	2
PDGFRβ	2
Ret	2

体内研究

CEP-32496在小鼠、狗、猴和人肝微粒制品中的处理表现出良好的稳定性，测量的内在清除率为<23 (μL/min)/mg，t1/2超过60分钟。以30 mg/kg剂量口服给药携带Colo-205移植瘤的小鼠模型，每天两次，可使肿瘤生长停滞，并有40%的部分肿瘤消退(PRs)发生率；而以100 mg/kg剂量处理，则可使80%的肿瘤消退。CEP-32496在肿瘤裂解物中按30 mg/kg剂量口服给药，每天两次，在给药时间点厚2小时和6小时，分别抑制50％和75％归一化的pMEK；而在携带Colo-205移植瘤的小鼠模型中以55 mg/kg剂量处理，则可抑制57%到75％的pMEK。CEP-32496在多个临床前物种中表现出良好的口服生物利用度，尤其是在大鼠、狗和猴中的表现>95%，并能够使携带BRAF(V600E)结肠癌移植瘤的裸鼠肿瘤持续生长停滞和衰退。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  CEP-32496抑制剂 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 以87%的产率得到CEP-32496(盐酸盐)
  参考文献：
  名称：

  1-（3-（6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）苯基）-3-（5-（1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基）异恶唑-3-基）脲的鉴定盐酸盐（CEP-32496），一种V-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）V600E的强效且口服有效的抑制剂。

  摘要：

  Ras / RAF / MEK / ERK丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在调节细胞生长，分化和存活中起着核心作用。突变BRAF V600E的表达导致MAPK途径的组成性激活，这可能导致细胞生长不受控制。在本文中，我们描述了围绕一系列由喹唑啉衍生的BRAF V600E抑制剂的SAR优化运动。特别地，描述了用氟化烷基部分对代谢敏感的叔丁基进行生物等位取代。这项工作直接导致了临床候选化合物40（CEP-32496）的鉴定。化合物40对几种BRAF V600E表现出高效力表达突变型BRAF V600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系相比，具有依赖性的细胞系和选择性的细胞毒性。化合物40在多个临床前物种中也表现出出色的PK分布。另外，以30和100mg / kg BID给药时，在14天依赖BRAF V600E的人Colo-205肿瘤异种移植小鼠模型中观察到显着的口服功效。

  DOI：

  10.1021/jm2009925
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉 在 4-二甲氨基吡啶 、 caesium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 63.5h， 生成 CEP-32496抑制剂
  参考文献：
  名称：

  1-（3-（6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）苯基）-3-（5-（1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基）异恶唑-3-基）脲的鉴定盐酸盐（CEP-32496），一种V-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）V600E的强效且口服有效的抑制剂。

  摘要：

  Ras / RAF / MEK / ERK丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在调节细胞生长，分化和存活中起着核心作用。突变BRAF V600E的表达导致MAPK途径的组成性激活，这可能导致细胞生长不受控制。在本文中，我们描述了围绕一系列由喹唑啉衍生的BRAF V600E抑制剂的SAR优化运动。特别地，描述了用氟化烷基部分对代谢敏感的叔丁基进行生物等位取代。这项工作直接导致了临床候选化合物40（CEP-32496）的鉴定。化合物40对几种BRAF V600E表现出高效力表达突变型BRAF V600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系相比，具有依赖性的细胞系和选择性的细胞毒性。化合物40在多个临床前物种中也表现出出色的PK分布。另外，以30和100mg / kg BID给药时，在14天依赖BRAF V600E的人Colo-205肿瘤异种移植小鼠模型中观察到显着的口服功效。

  DOI：

  10.1021/jm2009925

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINECOMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143994A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: and tautomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and R3 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  提供以下式I的化合物：及其互变异构体和药用可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2和R3具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和失调。
• [EN] STING MODULATORS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE<br/>[FR] MODULATEURS DE STING, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：UNIV SOUTH FLORIDA

  公开号：WO2021042024A1

  公开（公告）日：2021-03-04

  The present disclosure is directed to compounds of Formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof and compounds of Formula (II), or pharmaceutically acceptable salts thereof, that modulate stimulator of interferon genes (STING), compositions comprising such compounds, and methods of using same for the treatment of disorders such as cancer and autoimmune disease.

  本公开涉及Formula (I)的化合物或其药用盐，以及Formula (II)的化合物或其药用盐，这些化合物调节干扰素基因刺激器（STING），包括这些化合物的组合物，以及利用它们治疗癌症和自身免疫疾病等疾病的方法。
• [EN] METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：IGNYTA INC

  公开号：WO2018102455A1

  公开（公告）日：2018-06-07

  Disclosed herein are methods of treating cancer in a subject, wherein the subject is known to possess at least one genetic alteration in RET, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of N-[3-[(6,7-dimethoxy-4- quinazolinyl)oxy]phenyl]-N'-[5-(2,2,2-trifluoro-l, l-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-urea, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本文披露了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其中已知该受试者至少在RET基因上存在一种遗传变异，包括向该受试者施用治疗有效量的N- [3- [(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基] -N'- [5- (2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基) -3-异噁唑基] -脲，或其药学上可接受的盐。
• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARING AND USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMÈRES DE CIBLAGE DE PROTÉOLYSE ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2017079267A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  The present invention includes novel compounds and methods for preventing or treating diseases associated with and/or caused by overexpression and/or uncontrolled activation of a tyrosine kinase in a subject in need thereof. In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise a tyrosine kinase inhibitor, a linker and a ubiquitin ligase binder. The methods of the present invention comprise administering to the subject an pharmaceutically effective amount of at least one compound of the invention.

  本发明涉及新型化合物和方法，用于预防或治疗与主题需要的酪氨酸激酶过度表达和/或无控制激活相关和/或引起的疾病。在某些实施例中，本发明的化合物包括酪氨酸激酶抑制剂、连接剂和泛素连接酶结合剂。本发明的方法包括向主题给予本发明中至少一种化合物的药物有效量。
• [EN] HETEROCYCLIC SPIRO COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS SPIRO HÉTÉROCYCLIQUES ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2022093856A1

  公开（公告）日：2022-05-05

  The present disclosure provides compounds of Formula (I) having activity as inhibitors of G12C mutantKRASprotein. This disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds, uses and methods of treating certain disorders, such as cancer, including but not limited to lung, pancreatic and colorectal cancers.

  本公开提供具有抑制G12C突变KRAS蛋白活性的式（I）化合物。本公开还提供包含该化合物的药物组合物，用途和治疗某些疾病的方法，例如癌症，包括但不限于肺癌、胰腺癌和结直肠癌。