CEP-32496(盐酸盐) | 1227678-26-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: CEP-32496(盐酸盐)
• 英文名称: 1-[3-(6,7-dimethoxy-quinazolin-4-yloxy)-phenyl]-3-[5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethyl)isoxazol-3-yl]urea hydrochloride
• 英文别名: N-[3-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl]-N'-[5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]urea hydrochloride；CEP-32496 hydrochloride；1-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea hydrochloride；1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea;hydrochloride
• CAS: 1227678-26-3
• 化学式: C₂₄H₂₂F₃N₅O₅*ClH
• 分子量: 553.925
• InChiKey: XCZIYUDQUDWQHI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.33
• 重原子数：
  38.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  120.63
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  8.0

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

BRAF抑制剂是一种用于治疗特定类型癌症的药物。CEP-32496 是一种高效且选择性的BRAF(V600E/WT)与c-Raf抑制剂，其Kd值分别为14 nM、36 nM和39 nM，并对Abl-1、c-Kit、Ret、PDGFRβ和VEGFR2有适度的抑制作用。此外，它还具有微弱的亲和力，能够作用于MEK-1、MEK-2、ERK-1和ERK-2。

目前，BRAF抑制剂可以分为两大类：多靶点激酶抑制剂以及特异性BRAF V600E抑制剂。多靶点激酶抑制剂能广泛地作用于包括BRAF在内的多种激酶，例如索拉非尼（Sorafenib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、培唑帕尼（Pazopanib）和 ASN-003（Asana公司），以及CEP-32496（安比特生物Ambit与梯瓦药业Teva）。这类药物具有广泛的抗肿瘤及抗血管生成作用，适用于多种癌症的治疗。例如，Sorafenib作为一线晚期肝癌、肾癌的治疗药物，在2012年至2016年间年销售额均超过11亿美元。

另一类则是特异性BRAF V600E抑制剂，这类药物对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性。它们主要用于治疗黑色素瘤，如维罗非尼（Vemurafenib）、达拉非尼（Dabrafenib）、PLX-8394 和 Encorafenib 等。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  CEP-32496抑制剂 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 以87%的产率得到CEP-32496(盐酸盐)
  参考文献：
  名称：

  1-（3-（6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）苯基）-3-（5-（1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基）异恶唑-3-基）脲的鉴定盐酸盐（CEP-32496），一种V-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）V600E的强效且口服有效的抑制剂。

  摘要：

  Ras / RAF / MEK / ERK丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在调节细胞生长，分化和存活中起着核心作用。突变BRAF V600E的表达导致MAPK途径的组成性激活，这可能导致细胞生长不受控制。在本文中，我们描述了围绕一系列由喹唑啉衍生的BRAF V600E抑制剂的SAR优化运动。特别地，描述了用氟化烷基部分对代谢敏感的叔丁基进行生物等位取代。这项工作直接导致了临床候选化合物40（CEP-32496）的鉴定。化合物40对几种BRAF V600E表现出高效力表达突变型BRAF V600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系相比，具有依赖性的细胞系和选择性的细胞毒性。化合物40在多个临床前物种中也表现出出色的PK分布。另外，以30和100mg / kg BID给药时，在14天依赖BRAF V600E的人Colo-205肿瘤异种移植小鼠模型中观察到显着的口服功效。

  DOI：

  10.1021/jm2009925

文献信息

• [EN] METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：IGNYTA INC

  公开号：WO2018102455A1

  公开（公告）日：2018-06-07

  Disclosed herein are methods of treating cancer in a subject, wherein the subject is known to possess at least one genetic alteration in RET, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of N-[3-[(6,7-dimethoxy-4- quinazolinyl)oxy]phenyl]-N'-[5-(2,2,2-trifluoro-l, l-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-urea, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本文披露了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其中已知该受试者至少在RET基因上存在一种遗传变异，包括向该受试者施用治疗有效量的N- [3- [(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基] -N'- [5- (2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基) -3-异噁唑基] -脲，或其药学上可接受的盐。
• Methods for the treatment of cancer
  申请人：IGNYTA, INC.

  公开号：US10799503B2

  公开（公告）日：2020-10-13

  Disclosed herein are methods of treating cancer in a subject, wherein the subject is known to possess at least one genetic alteration in RET, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of N-[3-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl]-N′-[5-(2,2,2-trifluoro-1, 1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-urea, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本文公开了治疗受试者癌症的方法，其中受试者已知具有至少一种 RET 遗传改变，包括向受试者施用治疗有效量的 N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N′-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异恶唑基]-脲或其药学上可接受的盐。
• [EN] SOLID STATE FORMS OF A QUINAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE AS A BRAF INHIBITOR<br/>[FR] FORMES SOLIDES D'UN DÉRIVÉ DE QUINAZOLINE ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BRAF
  申请人：CEPHALON INC

  公开号：WO2014164648A4

  公开（公告）日：2015-01-29
• J. Med. Chem. 2012, 55, 1082-1105
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：Ignyta, Inc.

  公开号：EP3548007A1

  公开（公告）日：2019-10-09