FR180204,一种ATP-竞争性的选择性的ERK抑制剂 | 865362-74-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: FR180204,一种ATP-竞争性的选择性的ERK抑制剂
• 中文别名: 5-(2-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基胺；FR180204抑制剂；5-(2-苯基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-C]哒嗪-3-胺；ERK抑制剂(FR180204)
• 英文名称: FR180204
• 英文别名: 5-(2-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridazin-3-ylamine；5-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridazin-3-amine
• CAS: 865362-74-9
• 化学式: C₁₈H₁₃N₇
• 分子量: 327.348
• InChiKey: XVECMUKVOMUNLE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  267 °C
• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  97.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S20/21
• 危险类别码：
  R22,R20
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P264,P270,P301+P312,P330,P501
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

FR 180204 是一种 ATP-竞争性的选择性 ERK 抑制剂，其对 ERK1 和 ERK2 的 Ki 值分别为 0.31 μM 和 0.14 μM。

体外研究

在 AP-1 转染的细胞中，FR 180204 剂量依赖性地抑制了 AP-1 反式激活，IC50 为 3.1 μM。此外，它还抑制了自发性间皮瘤细胞的生长。

体内研究

在胶原诱导性关节炎的小鼠模型中，FR 180204（100 毫克/千克，腹腔注射，每日两次）显著减少了症状恶化和体重下降。在注射登革病毒 (DENV) 的小鼠模型中，FR 180204 限制了肝细胞凋亡，减轻了 DENV 引起的肝脏损伤，并改善了临床指标。

特征

• ERK1/ERK2 选择性抑制剂

靶点

	ERK1	ERK2
Ki值 (μM)	0.31	0.14
IC50 (μM)	-	0.33
IC50 (μM)	0.51	-

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  FR180204,一种ATP-竞争性的选择性的ERK抑制剂 在 水 、 caesium carbonate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 6-(3-amino-5-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridazin-1-yl)hexanoic acid
  参考文献：
  名称：

  有效的二价ERK抑制剂开发的结构指导策略

  摘要：

  ERK是RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应的效应激酶，可促进许多癌症中的细胞转化和恶性肿瘤，因此是肿瘤学中的主要药物靶标。靶向RAF或MEK的激酶抑制剂已经用于治疗某些癌症，例如黑素瘤。尽管对这些药物的最初反应可能是巨大的，但即使针对RAF和MEK的联合疗法，耐药性的发展仍是一个重大挑战。重要的是，大多数耐药机制仍依赖于下游效应激酶ERK的激活，使其成为药物开发工作的有希望的目标。这里，我们报告了一组二价ERK抑制剂的设计和结构/功能表征，该抑制剂结合了与ATP结合口袋结合的小分子抑制剂和与ERK蛋白质相互作用表面（D位募集位点）选择性结合的肽。 DRS）。我们的研究表明，与单独的小分子抑制剂相比，二价铅抑制剂SBP3的效力显着提高。出乎意料的是，我们发现SBP3还与包含DRS的几种ERK相关激酶结合，突显了通过实验验证预测的二价抑制剂特异性的重要性。但是，SBP3不会靶向任何属于

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.7b00127
• 作为产物：
  描述：

  3-Chloro-6-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-4-pyridazinecarbonitrile 在 一水合肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以84%的产率得到FR180204,一种ATP-竞争性的选择性的ERK抑制剂
  参考文献：
  名称：

  Multi-Gram Scale Synthesis of FR180204

  摘要：

  A concise synthesis of the ERK inhibitor FR180204 has been developed. The synthesis consists of six operationally simple steps and can be utilized to make multi-gram quantities of FR180204.

  DOI：

  10.1021/jo901835m

文献信息

• Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture
  申请人：The Brigham and Women's Hospital, Inc.

  公开号：US10041046B2

  公开（公告）日：2018-08-07

  Described are cell culture solutions and systems for epithelial stem cell and organoid cultures, formation of epithelial constructs and uses of the same in transplantation. A single layer of epithelial cells that actively self-renews and is organized into crypts and villi clothes the intestine. It has been recently shown that the renewal of intestinal epithelium is driven by Lgr5+ intestinal stem cells (ISC) that reside at the base of these crypts (Barker et al., 2007). Lgr5+ stem cells can be isolated and cultured in vitro to form organoids containing crypt-vcllus structures that recapitulates the native intestinal epithelium (Sato et al., 2009).

  描述了用于上皮干细胞和类器官培养的细胞培养液和系统、上皮构建体的形成及其在移植中的应用。上皮细胞是一种单层上皮细胞，能主动自我更新，并被组织成隐窝和绒毛，为肠道穿衣。最近的研究表明，肠上皮细胞的更新是由位于这些隐窝底部的Lgr5+肠干细胞（ISC）驱动的（Barker等人，2007年）。Lgr5+干细胞可被分离出来并在体外培养，形成含有隐窝-绒毛结构的器官组织，从而再现原生肠上皮（Sato等人，2009年）。
• Pathogenic control of apoptosis
  申请人：CSIR

  公开号：US10143691B2

  公开（公告）日：2018-12-04

  The present invention relates to methods and compositions for modulating the control of apoptosis, specifically for modulating the interaction between hnRNP-K and lincRNA-p21 to induce or prevent apoptosis in the cell.

  本发明涉及调节细胞凋亡控制的方法和组合物，特别是调节 hnRNP-K 和 lincRNA-p21 之间的相互作用以诱导或防止细胞凋亡的方法和组合物。
• Producing mesodermal cell types and methods of using the same
  申请人：The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University

  公开号：US10787640B2

  公开（公告）日：2020-09-29

  Methods are provided for the generation of mesodermal cell types and derivatives thereof. Also provided are methods for generating purified populations of mesodermal cell types and derivatives thereof. The instant disclosure also provides methods of screening for cellular responses of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof. Also provide are methods for screening for organismal phenotypes induced by introduction of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof. Treatment methods making use of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof are also provided. The instant disclosure also provides systems, compositions, and kits for practicing the methods of the disclosure.

  提供了生成中胚层细胞类型及其衍生物的方法。还提供了生成纯化的中胚层细胞类型及其衍生物的方法。本发明还提供了筛选所产生的中胚层细胞类型及其衍生物的细胞反应的方法。本发明还提供了通过引入所产生的中胚层细胞类型及其衍生物来筛选生物表型的方法。还提供了利用生成的中胚层细胞类型及其衍生物的治疗方法。本发明还提供了用于实施本发明方法的系统、组合物和试剂盒。
• Methods of identifying responses to map kinase inhibition therapy
  申请人：The Broad Institute, Inc.

  公开号：US10968484B2

  公开（公告）日：2021-04-06

  The invention provides methods and devices for determining molecular signatures in a cancer that predict response to a MARPK pathway inhibitor and methods of use of such signatures.

  本发明提供了确定癌症中可预测对 MARPK 通路抑制剂反应的分子特征的方法和装置，以及使用这些特征的方法。
• ERK1 and ERK2 mutations that confer resistance to MAPK pathway inhibitors
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US11186874B2

  公开（公告）日：2021-11-30

  Isolated mutant ERK polypeptides and nucleic acids encoding the mutant ERK polypeptides are provided. Methods of screening cancer-containing samples for an ERK polypeptide mutation that confers resistance to treatment with a first MAPK pathway inhibitor are provided. Methods of optimizing treatment of a subject having cancer and methods of identifying compounds useful in treating cancer are also provided.

  提供了分离的突变型ERK多肽及其编码的核酸。介绍了在含有癌症的样本中筛选赋予对首个MAPK通路抑制剂治疗产生抗性的ERK多肽突变的方法。还提供了优化癌症患者治疗方法以及识别可用于治疗癌症化合物的方法。