马立马司他 | 154039-60-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 马立马司他
• 中文别名: (2R,3s)-n1-((s)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代-2-丁基)-n4,3-二羟基-2-异丁基磺酰胺
• 英文名称: marimastat
• 英文别名: N2-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-tert-leucine-N1-methylamide；N-[2,2-dimethyl-1-(methylcarbamoyl)propyl]-2-[hydroxy (hydroxycarbamoyl)methyl]-4-methylpentanamide；marimastat MP；mariamastat；marimastate；(2R,3S)-N-[(2S)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-N',3-dihydroxy-2-(2-methylpropyl)butanediamide
• CAS: 154039-60-8
• 化学式: C₁₅H₂₉N₃O₅
• 分子量: 331.412
• InChiKey: OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N

物化性质

• 熔点：
  148℃
• 密度：
  1.140±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29241990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Marimastat (BB-2516, TA2516) 是一种广谱的基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂，其对 MMP-9、MMP-1、MMP-2、MMP-14 和 MMP-7 的 IC50 分别为 3 nM、5 nM、6 nM、9 nM 和 13 nM。目前已进入 Phase 3 阶段。

靶点

Target	Value
MMP-9 (cell-free assay)	3 nM
MMP-1 (cell-free assay)	5 nM
MMP-2 (cell-free assay)	6 nM
MMP-14 (cell-free assay)	9 nM
MMP-7 (cell-free assay)	16 nM

体外研究

在 U251、U87、GBM39 和 GBM43 肿瘤细胞中，Marimastat（100 nM）可显著抑制 MMP14 的表达。此外，该药物能够特异性地抑制胶质瘤细胞的生长，而不影响正常人星形胶质细胞 (NHA)。Marimastat 还可以在早期下调 Notch 通路的关键靶基因如 Hes1 和 HES5 的表达。

体内研究

在原位鳞状细胞癌移植模型中，通过渗透泵给药的 Marimastat（150 mg/kg/day，口服）能够显著抑制颈淋巴结转移和 MMP-2 活化，并且与对照组相比明显延长了生存期。此外，Marimastat 还可以减少人和大鼠胆管中的多囊 MMP 多动症，阻断 PCK 胆管囊性扩张。在八周龄的 PCK 大鼠中，慢性治疗 Marimastat 可以抑制肝囊肿形成及纤维化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [Co(Cl2)tris(2-aminoethyl)amine]ClO4 、 sodium perchlorate 、 马立马司他 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以56%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  辅助配体对钴（III）配合物充当基于异羟肟酸的药物的伴侣的潜能的影响

  摘要：

  钴（III）分子伴侣是一类有前途的生物还原性前药，目前正在研究中，该药物可将细胞毒性配体递送至缺氧性实体瘤。在这里，我们研究了一系列钴配合物作为异羟肟酸配体的分子伴侣，比较了环状三环（1,4,7,10-四氮杂环十二烷）辅助配体与三脚架tpa（三-（2-吡啶基甲基）胺）的性质，以及en（三-（2-氨基乙基）胺）。制备了一个小型的复合物文库，其中包含几种不同的异羟肟酸，包括MMP抑制剂Marimistat和荧光配体C343haH 2，其p K a确定值，还原电位以及在某些情况下的X射线晶体结构。评价了该系列药物对DLD-1结肠癌细胞的抗增殖活性，并通过ICPMS和共聚焦荧光显微镜对荧光C343haH 2复合物的细胞积累进行了监测，发现辅助配体的性质显着影响了复合物的性质，细胞毒性。和细胞分布。

  DOI：

  10.1039/c7dt03645k
• 作为产物：
  描述：

  L-叔亮氨酸甲酰胺 在 羟胺 、 4-(dicyanomethylene)-2-methyl-6-(p-dimethylaminostyryl)-4H-pyran 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 马立马司他
  参考文献：
  名称：

  An improved synthesis of the broad spectrum matrix metalloprotease inhibitor marimastat

  摘要：

  A considerably shortened synthesis of the broad spectrum matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor marimastat has been achieved by a direct hydroxylamino ring opening of a key acetonide intermediate. (C) 2000 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)01376-9

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)