TGF-ΒRECEPTORTYPEI/II抑制剂(LY2109761) | 700874-71-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - TGF-beta/Smad信号通路抑制剂(TGF-beta/Smad)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: TGF-ΒRECEPTORTYPEI/II抑制剂(LY2109761)
• 中文别名: LY2109761抑制剂；4-[5,6-二氢-2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[1,2-B]吡唑-3-基]-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]喹啉；4-[5,6-二氢-2-(2-吡啶)-4H-吡咯并[1,2-B]吡唑-3-基]-7-[2-(4-吗啉)乙氧基]喹啉；丹参素钠.白果内酯；4-[5,6-二氢-2-(2-吡啶)-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-7-[2-(4-吗啉)乙氧基]喹啉；LY2109761,一种新型的,选择性TGF-ΒRECEPTORTYPEI/II(TΒRI/II)双重抑制剂
• 英文名称: LY 2109761
• 英文别名: 4-(2-((4-(2-(Pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)quinolin-7-yl)oxy)ethyl)morpholine；4-[2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)quinolin-7-yl]oxyethyl]morpholine
• CAS: 700874-71-1
• 化学式: C₂₆H₂₇N₅O₂
• 分子量: 441.533
• InChiKey: IHLVSLOZUHKNMQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  640.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34
• 溶解度：
  DMSO 中≥22.1 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  65.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  29349990,2934999090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

LY2109761是一种新型的选择性TGF-β receptor type I/II (TβRI/II)双重抑制剂，其Ki值分别为38 nM和300 nM。该化合物对Smad2的磷酸化有负面影响。

体外研究

LY2109761处理FG/GLT或L3.6pl/GLT单层细胞生长时没有明显的抗增殖效果，但显著抑制了L3.6pl/GLT细胞低贴壁生长，并且这种作用具有剂量依赖性。在2 μM和20 μM浓度下处理时，抑制率分别约为33% 和73%。与Gemcitabine联用可进一步增强其抗增殖效果。

LY2109761(5 μM)能阻断TβRI/II激酶活性，并完全抑制基础型和TGF-β1刺激的L3.6pl/GLT cells细胞迁移和入侵。该化合物显著增强了脱离诱导的凋亡，在8小时处理后，凋亡率达到了26%。此外，LY2109761(5 μM) 完全抑制了TGF-β诱导的Smad2磷酸化。通过提高E-钙粘蛋白表达，1 nM LY2109761显著阻断了迁移和入侵，并且不会影响肝癌细胞的粘附。

LY2109761预处理胶质细胞瘤细胞，可增强其对放射线的敏感性。在GBM衍生的癌干细胞样细胞(CSLC)中使用10 μM LY2109761作用时，能够降低自我更新和细胞增殖，并且与辐射联合处理能显著增强这种效果。

体内研究

单独给予LY2109761(50 mg/kg)或与Gemcitabine (25 mg/kg)联用处理L3.6pl/GLT移植瘤小鼠模型，能够显著降低肿瘤体积，分别减少约70%和90%，延长生存期，并且减少了自发性腹腔转移。这些体内效果与体外作用一致，LY2109761单独或与辐射联合使用对原位 CSLC胶质细胞瘤模型的治疗具有显著效果，能够抑制肿瘤生长(分别减少43.4% 和 76.3%)、降低肿瘤侵袭和肿瘤血管密度，并且在U87MG移植瘤小鼠模型中显著增强辐射诱导的肿瘤生长延迟。

生物活性

LY2109761是一种新型的选择性TGF-β receptor type I/II (TβRI/II)双重抑制剂，在无细胞试验中的Ki值分别为38 nM和300 nM。该化合物还能诱导凋亡并阻断自噬。

靶点

Target	Value
TβRI	38 nM(Ki)
TβRII	300 nM(Ki)

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  methanesulfonic acid 2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2-b]pyrazol-3-yl)-quinolin-7-yloxy]-ethyl ester 、 吗啉 在 吗啉 、 isopropyl alcohol chloroform 、 氯化钠 、 Sodium sulfate-III 作用下， 反应 4.0h， 以to give the desired title product as a slight yellow solid (83 mg, 100%)的产率得到TGF-ΒRECEPTORTYPEI/II抑制剂(LY2109761)
  参考文献：
  名称：

  Quinolinyl-pyrrolopyrazoles

  摘要：

  一种符合II式的化合物及其药学上可接受的盐，以及通过给患者给予该化合物治疗癌症的方法。

  公开号：

  US07265225B2

文献信息

• ANTIBODY-ALK5 INHIBITOR CONJUGATES AND THEIR USES
  申请人：Synthis, LLC

  公开号：US20200147234A1

  公开（公告）日：2020-05-14

  The present disclosure relates to antibody-drug conjugates comprising ALK5 inhibitors and their uses.

  本公开涉及包含ALK5抑制剂的抗体药物偶联物及其用途。
• [EN] METHODS OF CULTURING AND/OR EXPANDING STEM CELLS AND/OR LINEAGE COMMITTED PROGENITOR CELLS USING AMIDO COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE CULTURE ET/OU D'EXPANSION DE CELLULES SOUCHES ET/OU DE CELLULES PROGÉNITRICES DÉTERMINÉES D'UNE LIGNÉE À L'AIDE DE COMPOSÉS AMIDO
  申请人：IDEAYA BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2020018848A1

  公开（公告）日：2020-01-23

  Provided are methods for expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells, such as hematopoietic stems cells and/or lineage committed progenitor cells, at least in part, by using compounds that antagonize AhR. The compounds are represented by formulae (I) (II) (III) (IV), wherein the letters and symbols a, b, c, d, e, f, g, Z, R1b, R2a and R2b have the meanings provided in the specification. Also provided are compositions comprising stem cells and/or lineage committed progenitor cells expanded by methods disclosed herein and methods for the treatment of diseases treatable by same.

  提供了一种扩增干细胞和/或系谱承诺的前体细胞的方法，例如造血干细胞和/或系谱承诺的前体细胞，至少部分地通过使用拮抗AhR的化合物。这些化合物由公式 (I) (II) (III) (IV) 表示，其中字母和符号 a、b、c、d、e、f、g、Z、R1b、R2a 和 R2b 在说明书中有提供的含义。还提供了包含通过本文披露的方法扩增的干细胞和/或系谱承诺的前体细胞的组合物，以及用于治疗可通过相同方法治疗的疾病的方法。
• [EN] QUINOLINYL-PYRROLOPYRAZOLES<br/>[FR] QUINOLINYLE-PYRROLOPYRAZOLES
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2004048382A1

  公开（公告）日：2004-06-10

  A compound according to formula II and the pharmaceutically acceptable salts thereof and the method of treating cancer in a patient in need thereof by administration of said compound.

  根据公式II的化合物及其药用盐，以及通过给患有癌症的患者施用该化合物来治疗癌症的方法。
• Quinolinyl-pyrrolopyrazoles
  申请人：Beight Wade Douglas

  公开号：US20060040983A1

  公开（公告）日：2006-02-23

  A compound according to formula II and the pharmaceutically acceptable salts thereof and the method of treating cancer in a patient in need thereof by administration of said compound.

  根据公式II及其药学上可接受的盐，以及通过给予该化合物治疗患癌症患者的方法，该化合物的治疗方法。
• QUINOLINYL-PYRROLOPYRAZOLES
  申请人：Beight Wade Douglas

  公开号：US20080027102A1

  公开（公告）日：2008-01-31

  A compound according to formula II and the pharmaceutically acceptable salts thereof and the method of treating cancer in a patient in need thereof by administration of said compound.

  根据公式II及其药学上可接受的盐制备的化合物，以及通过给予该化合物治疗患有癌症的患者的方法。