6-氯-5-[4-(1-(羟基环丁基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸 | 1467057-23-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 6-氯-5-[4-(1-(羟基环丁基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸
• 英文名称: PF-06409577
• 英文别名: 6-chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1H-indole-3-carboxylic acid；6-Chloro-5-(4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl)-1H-indole-3-carboxylic acid
• CAS: 1467057-23-3
• 化学式: C₁₉H₁₆ClNO₃
• 分子量: 341.794
• InChiKey: FHQXLWCFSUSXBF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  610.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.468±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  73.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

PF-06409577 是一种具有口服活性的 AMPK 激活剂。在 TR-FRET 实验中，它对 AMPK α1β1γ1 的 EC50 值为 7 nM。通过 patch-clamp 实验发现，在 100 μM 浓度下，PF-06409577 对 hERG 没有可观测到的抑制作用，并且它对主要的人源细胞色素 P450 亚型的微粒体活性也没有表现出抑制效应（IC50 > 100 μM）。

靶点

Target	Value
AMPK α2β1γ1	6.8 nM (EC50)
AMPK α1β1γ1	7 nM (EC50)

体外研究

PF-06409577 可激活AMPK 的亚型α1β1γ1 和 α2β1γ1，其 EC50 分别为 7 nM 和 6.8 nM。对于其他亚型（如 α1β2γ1、α2β2γ1 和 α2β2γ3），它的活性非常微弱，EC50 值大于 4000 nM。

体内研究

在大鼠、狗和猴子中，PF-06409577 的血浆蛋白结合率较高。静脉注射后，在大鼠、狗和猴子中的血浆清除率（CLp）分别为 22.6 mL/min/kg、12.9 mL/min/kg 和 8.57 mL/min/kg，分配容积稳定在 0.846-3.15 L/kg。口服 PF-06409577（悬浮于 0.5% methylcellulose 中）后，大鼠、狗和猴子体内迅速吸收，其口服生物利用度分别为 15%、100% 和 59%。在大鼠中，PF-06409577 在肠道首关代谢中的醛糖酸化反应程度高于其他临床前物种及人类。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-氯-5-[4-(1-(羟基环丁基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸 在 sodium hydride 、 caesium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 3.58h， 生成 methyl 2,3,4-tri-O-acetyl-1-O-({6-chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}carbonyl)-beta-D-glucopyranuronate
  参考文献：
  名称：

  [EN] INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS THAT ACTIVATE AMPK
  [FR] COMPOSÉS INDOLIQUES ET INDAZOLIQUES QUI ACTIVENT L'AMPK

  摘要：

  本发明涉及式（I）的吲哚和吲唑化合物，该式（I）激活5'腺苷酸单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）。本发明还包括含有这些化合物的药物组合物，以及用于治疗或预防通过激活AMPK改善的疾病，病况或障碍的方法。

  公开号：

  WO2016092413A1
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-6-氯吲哚 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 生成 6-氯-5-[4-(1-(羟基环丁基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸
  参考文献：
  名称：

  一系列5'-腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）吲哚酸直接激活剂的代谢和肾清除率的优化

  摘要：

  描述了一系列单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）激活剂的药代动力学（PK）特性的优化。为了降低葡萄糖醛酸化率并最小化肾脏排泄，对先前描述的5-芳基-吲哚-3-羧酸临床候选药物（1）的衍生物进行了检查。化合物10（PF-06679142）和14（PF-06685249）在大鼠肾脏中显示出AMPK的强活化，以及在临床前物种中具有所需的口服吸收，低血浆清除率和可忽略的肾脏清除率。鉴定了大鼠体内肾清除率与人和大鼠肾有机阴离子转运蛋白（人OAT /大鼠燕麦）的体外摄取的相关性。极性功能基团的变化对于减轻由Oat3转运蛋白介导的活动性肾脏清除至关重要。将6-氯吲哚核心修饰为4,6-二氟吲哚或将5-苯基取代基修饰为取代的5-（3-吡啶基）基团可改善代谢稳定性，同时最大程度降低OAT3主动转运的可能性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01641

文献信息

• INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS THAT ACTIVATE AMPK
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20130267493A1

  公开（公告）日：2013-10-10

  The present invention relates to indole and indazole compounds of Formula (I) that activate 5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). The invention also encompasses pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for treating or preventing diseases, conditions, or disorders ameliorated by activation of AMPK.

  本发明涉及激活5'-腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）的吲哚和吲唑化合物的化学式（I）。该发明还包括含有这些化合物的药物组合物以及治疗或预防通过激活AMPK改善的疾病、症状或疾病的方法。
• Evolution of the Synthesis of AMPK Activators for the Treatment of Diabetic Nephropathy: From Three Preclinical Candidates to the Investigational New Drug PF-06409577
  作者：Aaron C. Smith、Daniel W. Kung、Andre Shavnya、Thomas A. Brandt、Philip D. Dent、Nathan E. Genung、Shawn Cabral、Jane Panteleev、Michael Herr、Ka Ning Yip、Gary E. Aspnes、Edward L. Conn、Matthew S. Dowling、David J. Edmonds、Ian D. Edmonds、Dilinie P. Fernando、Paul M. Herrinton、Nandell F. Keene、Sophie Y. Lavergne、Qifang Li、Jana Polivkova、Colin R. Rose、Benjamin A. Thuma、Michael G. Vetelino、Guoqiang Wang、John D. Weaver、Daniel W. Widlicka、Kristin E. Price Wiglesworth、Jun Xiao、Todd Zahn、Yingxin Zhang

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00059

  日期：2018.6.15

  Compounds 1–3 were scaled to supply material for preclinical studies, and indole 3 was selected for advancement to first-in-human clinical trials and scaled to kilogram quantities. The progression of the synthesis strategy for these AMPK activators is described, as routes were selected for efficient structure–activity relationship generation and then improved for larger scales. The developed sequences employed

  吲哚羧酸1，2，和3是有效的5'-腺苷对于糖尿病性肾病的潜在治疗单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）激活剂。化合物1 - 3分别缩放以用于临床前研究提供材料，和吲哚3被选择用于人类首创的临床试验，并按千克量定标。描述了这些AMPK激活剂的合成策略的进展，为有效的结构-活性关系生成选择了路线，然后针对更大的规模对其进行了改进。所开发的序列采用了中间体和API的实际分离方法，可重现的交叉偶联，水解和其他转化方法，并提高了安全性和纯度，从而生产了40–50 g的1和2和2.4 kg的3。观察到3的多个多晶型物，并确定了可重复形成适合临床发展的结晶物质的条件。
• Indole and indazole compounds that activate AMPK
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US08889730B2

  公开（公告）日：2014-11-18

  The present invention relates to indole and indazole compounds of Formula (I) that activate 5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). The invention also encompasses pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for treating or preventing diseases, conditions, or disorders ameliorated by activation of AMPK.

  本发明涉及公式（I）的吲哚和吲唑化合物，其激活5'腺苷酸单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）。该发明还包括含有这些化合物的药物组合物以及通过激活AMPK治疗或预防疾病，病况或障碍的方法。
• Indole and Indazole Compounds that Activate AMPK
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20160016940A1

  公开（公告）日：2016-01-21

  The present invention relates to indole and indazole compounds of Formula (I) that activate 5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). The invention also encompasses pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for treating or preventing diseases, conditions, or disorders ameliorated by activation of AMPK.

  本发明涉及式（I）的吲哚和吲唑化合物，其激活5′腺苷酸单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）。本发明还包括含有这些化合物的药物组合物以及治疗或预防通过激活AMPK改善的疾病、状况或障碍的方法。
• Discovery and Preclinical Characterization of 6-Chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1<i>H</i>-indole-3-carboxylic Acid (PF-06409577), a Direct Activator of Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase (AMPK), for the Potential Treatment of Diabetic Nephropathy
  作者：Kimberly O. Cameron、Daniel W. Kung、Amit S. Kalgutkar、Ravi G. Kurumbail、Russell Miller、Christopher T. Salatto、Jessica Ward、Jane M. Withka、Samit K. Bhattacharya、Markus Boehm、Kris A. Borzilleri、Janice A. Brown、Matthew Calabrese、Nicole L. Caspers、Emily Cokorinos、Edward L. Conn、Matthew S. Dowling、David J. Edmonds、Heather Eng、Dilinie P. Fernando、Richard Frisbie、David Hepworth、James Landro、Yuxia Mao、Francis Rajamohan、Allan R. Reyes、Colin R. Rose、Tim Ryder、Andre Shavnya、Aaron C. Smith、Meihua Tu、Angela C. Wolford、Jun Xiao

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00866

  日期：2016.9.8

  Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) is a protein kinase involved in maintaining energy homeostasis within cells. Oh the basis of human genetic association data, AMPK activators were pursued for the treatment of diabetic nephropathy. Identification of an indazole amide high throughput screening (HTS) hit followed by truncation to its minimal pharmacophore provided an indazole acid lead compound. Optimization of the core and aryl appendage improved oral absorption and culminated in the identification of indole acid, PF-06409577 (7). Compound 7 was advanced to first-in-human trial for the treatment of diabetic nephropathy.