1-[3,5-二(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-[2-[(3-羟基丙基)氨基]-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-乙酮 | 758679-97-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 1-[3,5-二(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-[2-[(3-羟基丙基)氨基]-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-乙酮
• 中文别名: 1-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-[2-[(3-羟基丙基)氨基]-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-乙酮
• 英文名称: AJW-200
• 英文别名: 1-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-(2-((3-hydroxypropyl)amino)-5,6-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)ethanone；2-(2-(3-hydroxypropylamino)-5,6-dimethyl-1H-benzo[d]-imidazol-1-yl)-1-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)ethanone；1-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-(2-(3-hydroxypropylamino)-5,6-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)ethanone；2-(2-(3-hydroxypropylamino)-5,6-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-1-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)ethanone；CID-2858522；1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-[2-(3-hydroxypropylamino)-5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl]ethanone
• CAS: 758679-97-9
• 化学式: C₂₈H₃₉N₃O₃
• 分子量: 465.636
• InChiKey: CYCGGKILBWERDJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  618.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.12±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶，2mg/mL，澄清（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  87.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

CID-2858522 是一种高效的选择性抗原受体介导的 NF-κB 抑制剂，IC50 为 70 nM。

靶点

| NF-κB | 70 nM (IC50) |

体外研究

CID-2858522（Compound 1）抑制抗原受体介导的 NF-κB，其 IC50 值为 70 nM。此外，在人肝微粒体（HLM）和 NADPH 生成系统存在的情况下，它还能够以 85 μM 的 IC50 抑制睾酮羟化酶活性。

在用于初步筛选的 HEK293 细胞系中，CID-2858522 剂量依赖性地抑制 NF-κB 报告基因活性，其 IC50 约为 70 nM，在 0.25 至 0.5 μM 浓度下达到最大抑制作用。然而，CID-2858522 在高达 4 μM 的浓度下未能抑制 TNF 引发的 NF-κB 报告基因活性，这表明其对 PMA/Ionomycin 激活的 NF-κB 通路具有选择性。

细胞存活率试验显示，在浓度 ≤8 μM 范围内，CID-2858522 对 HEK293 细胞无毒。此外，它还能够在瞬时转染实验中高效抑制 PMA/Ionomycin 引发的 NF-κB 报告基因活性。

体内研究

在使用小鼠队列（共三只雄性）进行 CID-2858522 (Compound 1a) 的剂量-暴露谱分析时，该化合物表现出非线性的药代动力学特性。与 50 mg/kg 剂量相比，在 3 h 测量时间点，30 mg/kg 剂量显示出更高的血清水平，但按剂量依赖性方式测量时则表现出典型的行为。在 50 mg/kg 剂量下观察到的累积增加可能是由于 CYP3A4 抑制产生的缓释效应。该队列在 50 mg/kg 剂量下的第 3 小时出现了明显的疾病迹象。

用途

1-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-{2-[(3-羟基丙基)氨基]-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基}乙酮是一种选择性苯并咪唑抗原受体介导的 NF-κB 激活途径抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-庚炔酸 、 1-[3,5-二(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-[2-[(3-羟基丙基)氨基]-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-乙酮 在 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.17h， 以73%的产率得到3-((1-(2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl)-5,6-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)amino)propyl hept-6-ynoate
  参考文献：
  名称：

  Inhibition of Protein Kinase C-Driven Nuclear Factor-κB Activation: Synthesis, Structure−Activity Relationship, and Pharmacological Profiling of Pathway Specific Benzimidazole Probe Molecules

  摘要：

  A unique series of biologically active chemical probes that selectively inhibit NF-kappa B activation induced by protein kinase C (PKC) pathway activators have been identified through a cell-based phenotypic reporter gene assay. These 2-aminobenzimidazoles represent initial chemical tools to be used in gaining further understanding on the cellular mechanisms driven by B and T cell antigen receptors. Starting from the founding member of this chemical series 1a (notated in PubChem as CID-2858522), we report the chemical synthesis, SAR studies, and pharmacological profiling of this pathway-selective inhibitor of NF-kappa B activation.

  DOI：

  10.1021/jm1000248
• 作为产物：
  描述：

  2-bromo-5,6-dimethyl-1H-benzo[d]imidazole 在 碳酸氢钠 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 72.5h， 生成 1-[3,5-二(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-[2-[(3-羟基丙基)氨基]-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-乙酮
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and physicochemical characterization of novel phenotypic probes targeting the nuclear factor-kappa B signaling pathway

  摘要：

  核因子κB（NF-κB）的激活以及相关的上游信号转导途径长期以来与多种炎症性疾病的发病机制有关，并最近被认为与癌症的发病有关。本报告提供了五种与途径相关的小分子化学探针的综合和基于化合物的属性摘要，这些探针是在国家卫生研究院分子图书馆探针中心网络（NIH-MLPCN）倡议下确定和优化的。本文讨论的化学探针代表了NF-κB信号通路的首创性、非激酶基础的调节剂，这些探针是通过细胞表型或特定蛋白靶向的筛选策略确定和优化的。因此，由此产生的新化学探针可能有助于更好地理解这一高度复杂的生化信号网络，并有望推动将来向临床环境中的治疗转化。

  DOI：

  10.3762/bjoc.9.103

文献信息

• INHIBITORS OF ANTIGEN RECEPTOR-INDUCED NF-kappa B ACTIVATION
  申请人：REED John C.

  公开号：US20090247520A1

  公开（公告）日：2009-10-01

  A method to identify selective inhibitors of antigen receptor-mediated NF-κB activation is provided, as well as compositions having one or more of those inhibitors and methods of using those inhibitors.

  提供了一种识别抗原受体介导的NF-κB激活的选择性抑制剂的方法，以及具有一个或多个这些抑制剂的组合物和使用这些抑制剂的方法。
• Selective benzimidazole inhibitors of the antigen receptor-mediated NF-κB activation pathway
  作者：Karl J. Okolotowicz、Ranxin Shi、Xueying Zheng、Mary MacDonald、John C. Reed、John R. Cashman

  DOI：10.1016/j.bmc.2010.01.039

  日期：2010.3

  Dysregulated antigen receptor-mediated NF-kappa B activation can contribute to development of autoimmunity, chronic inflammation, and malignancy. A chemical biology screening strategy has identified a substituted benzimidazole that selectively inhibits antigen receptor-mediated NF-kappa B activation without blocking other NF-kappa B activation pathways. A library of analogs was synthesized and the structure-activity relationship and metabolic stability for the series is presented. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• INHIBITORS OF ANTIGEN RECEPTOR-INDUCED NF- KAPPA B ACTIVATION
  申请人：Burnham Institute for Medical Research

  公开号：EP2268620A2

  公开（公告）日：2011-01-05
• [EN] INHIBITORS OF ANTIGEN RECEPTOR-INDUCED NF-?B ACTIVATION<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACTIVATION DE NF-?B INDUITE PAR RÉCEPTEUR D'ANTIGÈNE
  申请人：BURNHAM INST MEDICAL RESEARCH

  公开号：WO2009120874A2

  公开（公告）日：2009-10-01

  A method to identify selective inhibitors of antigen receptor-mediated NF-кB activation is provided, as well as compositions having one or more of those inhibitors and methods of using those inhibitors.
• Inhibition of Protein Kinase C-Driven Nuclear Factor-κB Activation: Synthesis, Structure−Activity Relationship, and Pharmacological Profiling of Pathway Specific Benzimidazole Probe Molecules
  作者：Satyamaheshwar Peddibhotla、Ranxin Shi、Pasha Khan、Layton H. Smith、Arianna Mangravita-Novo、Michael Vicchiarelli、Ying Su、Karl J. Okolotowicz、John R. Cashman、John C. Reed、Gregory P. Roth

  DOI：10.1021/jm1000248

  日期：2010.6.24

  A unique series of biologically active chemical probes that selectively inhibit NF-kappa B activation induced by protein kinase C (PKC) pathway activators have been identified through a cell-based phenotypic reporter gene assay. These 2-aminobenzimidazoles represent initial chemical tools to be used in gaining further understanding on the cellular mechanisms driven by B and T cell antigen receptors. Starting from the founding member of this chemical series 1a (notated in PubChem as CID-2858522), we report the chemical synthesis, SAR studies, and pharmacological profiling of this pathway-selective inhibitor of NF-kappa B activation.