N-[2-氟-4-[[2-[[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基]氨基]吡啶-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺 | 928037-13-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: N-[2-氟-4-[[2-[[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基]氨基]吡啶-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
• 英文名称: N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]carbonyl}amino)pyridin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxyamide
• 英文别名: N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]carbonyl}amino)pyridin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide；N-(2-fluoro-4-((2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamido)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide；golvatinib；E7050；1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
• CAS: 928037-13-2
• 化学式: C₃₃H₃₇F₂N₇O₄
• 分子量: 633.698
• InChiKey: UQRCJCNVNUFYDX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  187 - 190°C
• 沸点：
  867.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.408
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Golvatinib (E7050) 是c-Met和VEGFR-2双重抑制剂，IC50分别为14 nM和16 nM。它不抑制bFGF刺激的HUVEC生长（浓度高达1000 nM）。Phase 1/2。

体外研究

体外研究表明E7050可以有效地抑制c-Met和VEGFR-2的磷酸化。此外，E7050也可以有效抑制c-met放大的肿瘤细胞以及HGF或VEGF刺激的内皮细胞生长。在体外实验中，E7050通过阻断Met/Gab1/PI3K/Akt通路来避免作用于EGFR突变的肺癌细胞系中的所有外源和内源HGF诱导的可逆性、不可逆性和突变选择性的EGFR-TKIs。E7050还可以防止HCC827细胞因为连续的HGF刺激而产生对gefitinib的抗药性。

体内研究

体内实验证明，E7050可以抑制肿瘤中c-Met和VEGFR-2的磷酸化，在异种移植模型中强烈抑制了肿瘤生长和肿瘤血管生成。高剂量的E7050（50–200 mg/kg）治疗含有c-met扩增的肿瘤细胞系，可诱导肿瘤恢复和消失。在腹膜模型中，E7050具有抗腹膜肿瘤活性，并能延长治疗小鼠的寿命。在另一项异种移植模型研究中，Ma-1/HGF引起的肿瘤比对照组更具有血管生成和对gefitinib的抗药性。单用E7050可以抑制Ma-1/HGF肿瘤的血管生成和生长，而与gefitinib联用则明显诱导了肿瘤退化。

靶点

Target	Value
c-Met	14 nM
VEGFR2	16 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[2-氟-4-[[2-[[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基]氨基]吡啶-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺 、 、 L-酒石酸 、 水 在 乙醇 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 17.75h， 以to provide the titled compound as colorless crystals (66.7 mg, 85.1%)的产率得到Golvatinib tartrate
  参考文献：
  名称：

  Pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3)

  摘要：

  以下化合物的公式，其盐或其水合物具有出色的肝细胞生长因子受体（HGFR）抑制活性，并表现出抗肿瘤活性、抑制血管生成活性和癌症转移抑制活性。[R1代表3-至10-成员非芳香杂环基团或类似物；R2和R3代表氢；R4、R5、R6和R7可以相同也可以不同，每个代表氢、卤素、C1-6烷基或类似物；R8代表氢或类似物；R9代表3-至10-成员非芳香杂环基团或类似物；n表示1或2；X表示-CH═、氮或类似物。]

  公开号：

  US07855290B2
• 作为产物：
  描述：

  1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸 在 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.5h， 生成 N-[2-氟-4-[[2-[[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基]氨基]吡啶-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  NOVEL PYRIDINE DERIVATIVE AND PYRIMIDINE DERIVATIVE (3)

  摘要：

  公开号：

  EP1889836B1

文献信息

• Process for preparing phenoxypyridine derivatives
  申请人：Nagai Mitsuo

  公开号：US20080214815A1

  公开（公告）日：2008-09-04

  A process for preparing a compound represented by the formula (I): comprising reacting a compound represented by the formula (II) or salt thereof: with a compound represented by the formula (III): in the presence of a condensation reagent, wherein R 1 represents 1) optionally substituted azetidin-1-yl, 2) optionally substituted pyrrolidin-1-yl, 3) optionally substituted piperidin-1-yl, etc.; R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different and each represents hydrogen or fluorine; and R 6 represents hydrogen or fluorine.

  制备一种由化学式(I)表示的化合物的方法： 包括将由化学式(II)表示的化合物或其盐： 与由化学式(III)表示的化合物： 在缩合试剂的存在下反应， 其中R 1 代表1）可选择地取代的氮杂环丙烷-1-基，2）可选择地取代的吡咯烷-1-基，3）可选择地取代的哌啶-1-基等；R 2 ，R 3 ，R 4 和R 5 可以相同也可以不同，每个代表氢或氟；而R 6 代表氢或氟。
• NOVEL 3,5-DISUBSTITUTED-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDINE AND 3,5- DISUBSTITUTED -3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF C-MET PROTEIN, ETC
  申请人：Rhizen Pharmaceuticals SA

  公开号：US20150057309A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  The present invention provides compounds useful as c-Met protein kinase modulators, methods of preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment, prevention and/or amelioration of c-Met kinase mediated disease or disorders with them.

  本发明提供了作为c-Met蛋白激酶调节剂有用的化合物，以及制备它们的方法，含有它们的药物组合物，以及使用它们进行治疗、预防和/或改善c-Met激酶介导的疾病或疾病的方法。
• NOVEL 3,5-DISUBSTITUTED-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDINE AND 3,5- DISUBSTITUTED -3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF PROTEIN KINASES
  申请人：MUTHUPPALANIAPPAN Meyyappan

  公开号：US20110281865A1

  公开（公告）日：2011-11-17

  The present invention provides, inter alia, compounds of formula I as protein kinase modulators, methods of preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment, prevention and/or amelioration of kinase mediated diseases or disorders with them.

  本发明提供了一种公式I的化合物作为蛋白激酶调节剂，以及它们的制备方法、含有它们的药物组合物，以及利用它们治疗、预防和/或改善激酶介导的疾病或紊乱的方法。
• [EN] CYCLOPROPYL DICARBOXAMIDES AND ANALOGS EXHIBITING ANTI-CANCER AND ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITES<br/>[FR] CYCLOPROPYL DICARBOXAMIDES ET ANALOGUES PRÉSENTANT DES ACTIVITÉS ANTICANCÉREUSES ET ANTIPROLIFÉRATIVES
  申请人：DECIPHERA PHARMACEUTICALS LLC

  公开号：WO2011137342A1

  公开（公告）日：2011-11-03

  The disclosed compounds are useful in the treatment of mammalian cancers and especially human cancers. Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of Formula I are disclosed: Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, enantiomer, stereoisomer, or tautomer thereof.

  披露的化合物在哺乳动物癌症，尤其是人类癌症的治疗中很有用。披露了Formula I的化合物、药物组合物和方法：Formula I或其药用可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体、立体异构体或互变异构体。
• [EN] ASYMMETRIC BISAMIDATION OF MALONIC ESTER DERIVATIVES<br/>[FR] BISAMIDATION ASYMÉTRIQUE DE DÉRIVÉS D'ESTER MALONIQUE
  申请人：SANDOZ AG

  公开号：WO2017029362A1

  公开（公告）日：2017-02-23

  The present invention relates to processes, process steps and intermediates useful in the asymmetric bisamidation of malonic ester derivatives wherein the new processes, process steps and intermediates are, for example, useful in the preparation of asymmetric malonic acid bisanilides such as cabozantinib.

  本发明涉及用于不对称双酰胺化马隆酸酯衍生物的过程、步骤和中间体，其中新的过程、步骤和中间体可用于制备不对称马隆酸双苯胺类似物，例如卡波替尼。