N-[4-[(2-氨基-4-嘧啶基)氧基]苯基]-N'-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]脲 | 853299-07-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: N-[4-[(2-氨基-4-嘧啶基)氧基]苯基]-N'-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]脲
• 中文别名: AUZ454或者K03861
• 英文名称: K03861
• 英文别名: AUZ454；1-[4-(2-Azanylpyrimidin-4-Yl)oxyphenyl]-3-[4-[(4-Methylpiperazin-1-Yl)methyl]-3-(Trifluoromethyl)phenyl]urea；1-[4-(2-aminopyrimidin-4-yl)oxyphenyl]-3-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea
• CAS: 853299-07-7
• 化学式: C₂₄H₂₆F₃N₇O₂
• 分子量: 501.511
• InChiKey: PWDLXPJQFNVTNL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥50.2 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥45.4 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

K03861（AUZ 454，AUZ454）是II型 CDK2 抑制剂，对不同形式的 CDK2 的亲和力分别为：CDK2(WT)的 Kd 值为 50 nM，CDK2(C118L)的 Kd 值为 18.6 nM，CDK2(A144C)的 Kd 值为 15.4 nM，以及 CDK2(C118L/A144C) 的 Kd 值为 9.7 nM。

靶点

Target	Value
CDK2(C118L/A144C) (细胞裂解物实验)	9.7 nM(Kd)
CDK2(A144C) (细胞裂解物实验)	15.4 nM(Kd)
CDK2(C118L) (细胞裂解物实验)	18.6 nM(Kd)
CDK2(WT) (细胞裂解物实验)	50 nM(Kd)

体外研究

K03861通过竞争性结合活化的细胞周期蛋白来抑制CDK2活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙酰氯 、 N-[4-[(2-氨基-4-嘧啶基)氧基]苯基]-N'-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]脲 在 4-二甲氨基吡啶 乙酸乙酯 、 水 、 Brine 、 Sodium sulfate-III 作用下， 以 二氯甲烷 、 吡啶 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 1-[4-(2-acetylamino-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-3-trifluoromethyl-phenyl]-urea
  参考文献：
  名称：

  Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases

  摘要：

  本发明涉及利用二芳基脲衍生物制造药物组合物，用于治疗RET依赖性疾病，特别是RET依赖性肿瘤疾病。本发明还涉及新的N-[4-(嘧啶-4-氧基)-苯基]-N'-苯基脲衍生物及其在动物或人体内治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是增殖性疾病，如肿瘤疾病方面的用途。此外，本发明还涉及包含这种新的N-[4-(嘧啶-4-氧基)-苯基]-N'-苯基脲衍生物的药物组合物，以及利用这种新的N-[4-(嘧啶-4-氧基)-苯基]-N'-苯基脲衍生物制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是增殖性疾病，如肿瘤疾病的药物组合物的用途。

  公开号：

  US20080312192A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈 在 盐酸 、 三光气 、 二异丁基氢化铝 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， 反应 0.16h， 生成 N-[4-[(2-氨基-4-嘧啶基)氧基]苯基]-N'-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]脲
  参考文献：
  名称：

  Flt3激酶抑制剂三联体的合成：从试验台到试验工厂†

  摘要：

  我们已经设计和开发了一种替代合成方法，用于生产Flt3激酶抑制剂三联体（AST487，ATH686和AUZ454），以支持对Flt3依赖性肿瘤疾病患者的临床评估。新的合成方法具有收敛性，环境友好性，实用性和安全性，并且不需要色谱纯化。

  DOI：

  10.1021/op800136f

文献信息

• Organic Compounds
  申请人：Cooke Nigel Graham

  公开号：US20090156602A1

  公开（公告）日：2009-06-18

  The invention provides a pharmaceutical combination comprising: a) at least one agent selected from Bcr-Abl, Flt-3, FAK and RAF kinase inhibitors; and b) at least one JAK kinase inhibitor and a method for treating or preventing a proliferative disease using such a combination.

  本发明提供了一种药物组合物，包括：a) 至少一种选自Bcr-Abl、Flt-3、FAK和RAF激酶抑制剂的药物；以及b) 至少一种JAK激酶抑制剂，以及使用该组合物治疗或预防增生性疾病的方法。
• [EN] COVALENT CDK2-BINDING COMPOUNDS FOR THERAPEUTIC PURPOSES<br/>[FR] COMPOSÉS DE LIAISON À CDK2 COVALENTS UTILISÉS À DES FINS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：UMBRA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022187693A1

  公开（公告）日：2022-09-09

  Heteroaryl sulfonyl compounds and compositions that have a CDK2 Recognition Moiety bound to an electrophile for the selective covalent modification of CDK2 to treat CDK2-mediated disorders are described.

  本文描述了具有CDK2识别基团结合到亲电体的杂环磺酰化合物和组合物，用于选择性共价修饰CDK2以治疗CDK2介导的疾病。
• [EN] DIARYL UREA DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF PROTEIN KINASE DEPENDENT DISEASES<br/>[FR] DERIVES DE DIARYLUREE UTILISES EN TRAITEMENT DE MALADIES DEPENDANT DE PROTEINES KINASES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2005051366A3

  公开（公告）日：2007-12-21
• DIARYL UREA DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF PROTEIN KINASE DEPENDENT DISEASES
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP1689376A2

  公开（公告）日：2006-08-16
• COMBINATIONS COMPRISING JAK INHIBITORS AND AT LEAST ONE OF BCR-ABL, FLT-3, FAK OR RAF KINASE INHIBITORS
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP1885352A2

  公开（公告）日：2008-02-13