(11S,11aS)-allyl 11-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-7-methoxy-2-methyl-5-oxo-8-((triisopropylsilyl)oxy)-11,11a-dihydro-1H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-10(5H)-carboxylate | 1430738-27-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: (11S,11aS)-allyl 11-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-7-methoxy-2-methyl-5-oxo-8-((triisopropylsilyl)oxy)-11,11a-dihydro-1H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-10(5H)-carboxylate
• 英文别名: (11S,11aS)-allyl 11-((tert-butyldimethylsllyl)oxy)-7-methoxy-2-methyl-5-oxo-8-((triisopropylsilyl)oxy)-11,11a-dihydro-1H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diaze pine-10(5H)-carboxylate；prop-2-enyl (6S,6aS)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methoxy-8-methyl-11-oxo-3-tri(propan-2-yl)silyloxy-6a,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5-carboxylate
• CAS: 1430738-27-4
• 化学式: C₃₃H₅₄N₂O₆Si₂
• 分子量: 630.973
• InChiKey: ZSILGVACLKCMRB-DHIFEGFHSA-N

物化性质

• 沸点：
  628.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.08±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.86
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  77.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (11S,11aS)-allyl 11-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-7-methoxy-2-methyl-5-oxo-8-((triisopropylsilyl)oxy)-11,11a-dihydro-1H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-10(5H)-carboxylate 在 lithium acetate 、 potassium carbonate 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丁酮 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 (11S,11aS)-allyl 11-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-8-((5-iodopentyl)oxy)-7-methoxy-2-methyl-5-oxo-11,11a-dihydro-1H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-10(5H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  替硝林的按比例放大合成

  摘要：

  这项工作描述了能够合成合成的酪胺酸，一种吡咯并苯并二氮杂卓抗体-药物偶联物药物连接物。在四次合成运动过程中，开发了发现路线并扩大了规模，以提供可靠的制造过程。早期中间体以千克规模和高纯度生产，无需色谱。优化了中间阶段的反应，以最大程度地减少杂质的形成。使用少量关键的高压色谱步骤生产和纯化后期材料，最终在34个步骤后得到169 g批料。在撰写本文时，tesirine是多项临床试验中8种抗体-药物偶联物的药物连接物成分，其中4种是关键的。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00205
• 作为产物：
  描述：

  Cbz-L-羟脯氨酸 在 吡啶 、 2,6-二甲基吡啶 、 甲醇 、 sodium hypochlorite 、 sodium tetrahydroborate 、 potassium phosphate 、 氯化亚砜 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 草酰氯 、 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 2-羟基吡啶-N-氧化物 、 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 溶剂黄146 、 二甲基亚砜 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 lithium chloride 、 potassium bromide 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 71.5h， 生成 (11S,11aS)-allyl 11-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-7-methoxy-2-methyl-5-oxo-8-((triisopropylsilyl)oxy)-11,11a-dihydro-1H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-10(5H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  新型杂化分子吡咯并苯二氮卓-蒽羧酰亚胺作为抗体-药物偶联物有效载荷的设计、合成和生物评价

  摘要：

  设计、合成了一系列结合吡咯并苯二氮卓 (PBD) 和蒽羧酰亚胺药效团的新型混合分子，并测试了其对各种癌细胞系的体外细胞毒性。该系列中最有效的化合物37b3表现出亚纳摩尔水平的细胞毒性，IC 50为 0.17–0.94 nM。37b3诱导 DNA 损伤并导致肿瘤细胞周期停滞和细胞凋亡。我们使用37b3作为有效载荷与曲妥珠单抗偶联以获得抗体-药物偶联物 (ADC) T-PBA。T-PBA保持了曲妥珠单抗的靶向模式和内化能力。我们证明了 T-PBA 可以通过溶酶体途径降解以释放有效载荷37b3内化后。T-PBA在体外对 Her2 阳性癌细胞显示出强大的杀伤作用。此外，T-PBA 显着抑制胃癌和卵巢癌异种移植小鼠模型中的肿瘤生长，而没有明显的毒性。总的来说，这些研究表明 T-PBA 代表了一种有前途的新 ADC，值得进一步研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00471

文献信息

• [EN] SYNTHESIS METHOD AND INTERMEDIATES USEFUL IN THE PREPARATION OF PYRROLOBENZODIAZEPINES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE ET INTERMÉDIAIRES POUVANT SERVIR À PRÉPARER DES PYRROLOBENZODIAZÉPINES
  申请人：SPIROGEN SARL

  公开号：WO2013053872A1

  公开（公告）日：2013-04-18

  A compound of formula I wherein: R7 is selected from: ORA, where RA is selected from C1-4 saturated alkyl, optionally substituted by phenyl, which may bear a chloro substituent, pyridyl and furanyl; chloro; NH2; -CH2-O-C(=O)Me; R8 is OProt°, where Prot° is a silicon-based oxygen protecting group orthogonal to Rc; R9 is selected from H, methyl and methoxy; Rs is selected from CF3, (CF2)3CF3, CH3 and (formula 2) and Rc is selected from: (i) -C(=O)-ORC1, where RC1 is a saturated C1-4 alkyl group; (ii) -CH2-O-C(=0)RC2, where RC2 is methyl or phenyl; (iii) -CH2-O-Si-(RSi1)(RSi2)(RSi3), where RSi1, RSi2, RSi3 are independently selected from C1-6 a saturated alkyl group and a phenyl group; and (iv) -C(-YRC3)(-YRC4) where each Y is independently O or S, and where RC3 and RC4 are independently a saturated C1-4 alkyl group, or together form a C2-3 alkylene.

  式I的化合物，其中：R7选自：ORA，其中RA选自C1-4饱和烷基，可选择地被苯基取代，该苯基可能带有氯取代基，吡啶基和呋喃基；氯；NH2；-CH2-O-C(=O)Me；R8为OProt°，其中Prot°是与Rc正交的基于硅的氧保护基团；R9选自H，甲基和甲氧基；Rs选自CF3，(CF2)3CF3，CH3和（式2）；Rc选自：(i)-C(=O)-ORC1，其中RC1是饱和的C1-4烷基基团；(ii)-CH2-O-C(=0)RC2，其中RC2是甲基或苯基；(iii)-CH2-O-Si-(RSi1)(RSi2)(RSi3)，其中RSi1，RSi2，RSi3分别选自C1-6饱和烷基和苯基；以及(iv)-C(-YRC3)(-YRC4)，其中每个Y独立地为O或S，且RC3和RC4独立地为饱和的C1-4烷基基团，或者一起形成C2-3亚烷基。
• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINE-ANTIBODY CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-PYRROLOBENZODIAZÉPINE
  申请人：SPIROGEN SARL

  公开号：WO2015052535A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Conjugates of specific PBD dimers with an antibody that binds to CD22, the antibody comprising a VH domain having the sequence according to SEQ ID NO. 1.

  将特定PBD二聚体与结合到CD22的抗体结合，该抗体包括具有根据SEQ ID NO. 1序列的VH结构域。
• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINE-ANTIBODY CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-PYRROLOBENZODIAZÉPINES
  申请人：SPIROGEN SARL

  公开号：WO2015052532A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Conjugates of specific PBD dimers with an antibody that binds to PSMA, the antibody comprising a VH domain having the sequence according to any one of SEQ ID NOs. 1, 3, 5, 7, 8, 9, or 10, optionally further comprising a VL domain having the sequence 5 according to any one of SEQ ID NOs. 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, or 18.

  将特定PBD二聚体与结合到PSMA的抗体结合，该抗体包括具有根据SEQ ID NOs之一的序列的VH结构域，选择性地进一步包括具有根据SEQ ID NOs之一的序列的VL结构域。 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17或18。
• [EN] HUMANIZED ANTI-TN-MUC1 ANTIBODIES AND THEIR CONJUGATES<br/>[FR] ANTICORPS ANTI-TN-MUC1 HUMANISÉS ET LEURS CONJUGUÉS
  申请人：CANCER REC TECH LTD

  公开号：WO2015159076A1

  公开（公告）日：2015-10-22

  Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies and conjugates thereof. Conjugates comprising pyrrolobenzodiazepines (PBDs) having a labile protecting group in the form of a linker to the antibody are described.

  人性化抗Tn-MUC1抗体及其结合物。描述了包含吡咯苯并二氮杂环己烷（PBDs）的结合物，其具有作为连接物的不稳定保护基团。
• [EN] ANTIBODIES AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATES<br/>[FR] ANTICORPS ET CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：MEDIMMUNE LTD

  公开号：WO2015155345A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  This application provides antibodies and antigen binding fragments thereof which are capable of specifically binding the 5T4 cell surface antigen, antibody-drug conjugates, and antibody-imaging agent conjugates, as well as means and methods for producing and using them.

  该应用程序提供了能够特异性结合5T4细胞表面抗原、抗体药物偶联物以及抗体成像剂偶联物的抗体及其抗原结合片段，以及生产和使用它们的方法和手段。