(S)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-1-(5-methoxy-2-nitro-4-((triisopropylsilyl)oxy)benzoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl trifluoromethanesulfonate | 1430738-06-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (S)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-1-(5-methoxy-2-nitro-4-((triisopropylsilyl)oxy)benzoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl trifluoromethanesulfonate
• 英文别名: (S)-5-(((tert-butyldimethylsllyl)oxy)methyl)-1-(5-methoxy-2-nitro-4-((triisopropylsilyl)oxy)benzoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl trifluoromethanesulfonate；(S)-5-((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-1-(5-methoxy-2-nitro-4-(triisopropylsilyloxy)benzoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl trifluoromethanesulfonate；[(2S)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-[5-methoxy-2-nitro-4-tri(propan-2-yl)silyloxybenzoyl]-2,3-dihydropyrrol-4-yl] trifluoromethanesulfonate
• CAS: 1430738-06-9
• 化学式: C₂₉H₄₇F₃N₂O₉SSi₂
• 分子量: 712.932
• InChiKey: JPEJHCHOVGMEEF-NRFANRHFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.1
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  146
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-1-(5-methoxy-2-nitro-4-((triisopropylsilyl)oxy)benzoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl trifluoromethanesulfonate 在 吡啶 、 2,6-二甲基吡啶 、 potassium phosphate 、 四(三苯基膦)钯 、 甲酸 、 草酰氯 、 lithium acetate 、 水 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 二甲基亚砜 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 11.83h， 生成 prop-2-enyl (6S,6aS)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(5-iodopentoxy)-2-methoxy-11-oxo-8-[(E)-prop-1-enyl]-6a,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS METHOD AND INTERMEDIATES USEFUL IN THE PREPARATION OF PYRROLOBENZODIAZEPINES
  [FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE ET INTERMÉDIAIRES POUVANT SERVIR À PRÉPARER DES PYRROLOBENZODIAZÉPINES

  摘要：

  式I的化合物，其中：R7选自：ORA，其中RA选自C1-4饱和烷基，可选择地被苯基取代，该苯基可能带有氯取代基，吡啶基和呋喃基；氯；NH2；-CH2-O-C(=O)Me；R8为OProt°，其中Prot°是与Rc正交的基于硅的氧保护基团；R9选自H，甲基和甲氧基；Rs选自CF3，(CF2)3CF3，CH3和（式2）；Rc选自：(i)-C(=O)-ORC1，其中RC1是饱和的C1-4烷基基团；(ii)-CH2-O-C(=0)RC2，其中RC2是甲基或苯基；(iii)-CH2-O-Si-(RSi1)(RSi2)(RSi3)，其中RSi1，RSi2，RSi3分别选自C1-6饱和烷基和苯基；以及(iv)-C(-YRC3)(-YRC4)，其中每个Y独立地为O或S，且RC3和RC4独立地为饱和的C1-4烷基基团，或者一起形成C2-3亚烷基。

  公开号：

  WO2013053872A1
• 作为产物：
  描述：

  Cbz-L-羟脯氨酸 在 2,6-二甲基吡啶 、 sodium hypochlorite 、 sodium tetrahydroborate 、 氯化亚砜 、 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 2-羟基吡啶-N-氧化物 、 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 lithium chloride 、 potassium bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 63.5h， 生成 (S)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-1-(5-methoxy-2-nitro-4-((triisopropylsilyl)oxy)benzoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl trifluoromethanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  新型杂化分子吡咯并苯二氮卓-蒽羧酰亚胺作为抗体-药物偶联物有效载荷的设计、合成和生物评价

  摘要：

  设计、合成了一系列结合吡咯并苯二氮卓 (PBD) 和蒽羧酰亚胺药效团的新型混合分子，并测试了其对各种癌细胞系的体外细胞毒性。该系列中最有效的化合物37b3表现出亚纳摩尔水平的细胞毒性，IC 50为 0.17–0.94 nM。37b3诱导 DNA 损伤并导致肿瘤细胞周期停滞和细胞凋亡。我们使用37b3作为有效载荷与曲妥珠单抗偶联以获得抗体-药物偶联物 (ADC) T-PBA。T-PBA保持了曲妥珠单抗的靶向模式和内化能力。我们证明了 T-PBA 可以通过溶酶体途径降解以释放有效载荷37b3内化后。T-PBA在体外对 Her2 阳性癌细胞显示出强大的杀伤作用。此外，T-PBA 显着抑制胃癌和卵巢癌异种移植小鼠模型中的肿瘤生长，而没有明显的毒性。总的来说，这些研究表明 T-PBA 代表了一种有前途的新 ADC，值得进一步研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00471

文献信息

• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINE-ANTIBODY CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-PYRROLOBENZODIAZÉPINE
  申请人：SPIROGEN SARL

  公开号：WO2015052535A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Conjugates of specific PBD dimers with an antibody that binds to CD22, the antibody comprising a VH domain having the sequence according to SEQ ID NO. 1.

  将特定PBD二聚体与结合到CD22的抗体结合，该抗体包括具有根据SEQ ID NO. 1序列的VH结构域。
• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINE-ANTIBODY CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-PYRROLOBENZODIAZÉPINES
  申请人：SPIROGEN SARL

  公开号：WO2015052532A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Conjugates of specific PBD dimers with an antibody that binds to PSMA, the antibody comprising a VH domain having the sequence according to any one of SEQ ID NOs. 1, 3, 5, 7, 8, 9, or 10, optionally further comprising a VL domain having the sequence 5 according to any one of SEQ ID NOs. 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, or 18.

  将特定PBD二聚体与结合到PSMA的抗体结合，该抗体包括具有根据SEQ ID NOs之一的序列的VH结构域，选择性地进一步包括具有根据SEQ ID NOs之一的序列的VL结构域。 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17或18。
• [EN] ANTIBODIES AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATES<br/>[FR] ANTICORPS ET CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：MEDIMMUNE LTD

  公开号：WO2015155345A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  This application provides antibodies and antigen binding fragments thereof which are capable of specifically binding the 5T4 cell surface antigen, antibody-drug conjugates, and antibody-imaging agent conjugates, as well as means and methods for producing and using them.

  该应用程序提供了能够特异性结合5T4细胞表面抗原、抗体药物偶联物以及抗体成像剂偶联物的抗体及其抗原结合片段，以及生产和使用它们的方法和手段。
• [EN] UNSYMMETRICAL PYRROLOBENZODIAZEPINES-DIMERS FOR USE IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE AND AUTOIMMUNE DISEASES<br/>[FR] DIMÈRES DE PYRROLOBENZODIAZÉPINES ASYMÉTRIQUES À UTILISER DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES ET AUTO-IMMUNES
  申请人：SPIROGEN SARL

  公开号：WO2014096365A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R2 is of formula (IIa), formula (IIb) or formula (IIc): (a) where A is a C5-7 aryl group, and either (i) Q1 is a single bond, and Q2 is selected from a single bond and -Z-(CH2)n-, where Z is selected from a single bond, O, S and NH and n is from 1 to 3; or (ii) Q1 is -CH=CH-, and Q2 is a single bond; (b) where: RC1, RC2 and RC3 are independently selected from H and unsubstituted C1-2 alkyl; (c) where Q is selected from OH, SH and NRN, and RN is selected from H, methyl and ethyl X is selected from the group comprising: OH, SH, CO2H, COH, N=C=O, NHNH2, CONHNH2, (formula (x)), (formular (y), NHRN, wherein RN is selected from the group comprising H and C1-4 alkyl; and either: when there is a double bond present between C2' and C3', R12 is selected from the group consisting of: (ia) C5-10 aryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from the group comprising: halo, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C1-7 alkyl, C3-7 heterocyclyl and bis-oxy-C1-3 alkylene; (ib) C1-5 saturated aliphatic alkyl; (ic) C3-6 saturated cycloalkyl; (id), wherein each of R21, R22 and R23 are independently selected from H, C1-3 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl and cyclopropyl, where the total number of carbon atoms in the R12 group is no more than 5; (ie), wherein one of R25a and R25b is H and the other is selected from: phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; and (if), where R24 is selected from: H; C1-3 saturated alkyl; C2-3 alkenyl; C2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; when there is a single bond present between C2' and C3', R12 is (formula (z)), where R26a and R26b are independently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, which alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C1-4 alkyl amido and C1-4 alkyl ester; or, when one of R26a and R26b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyl ester; R6 and R9 are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn and halo; where R and R' are independently selected from optionally substituted C1-12 alkyl, C3-20 heterocyclyl and C5-20 aryl groups; R7 is selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn and halo; R" is a C3-12 alkylene group, which chain may be interrupted by one or more heteroatoms, e.g. O, S, NRN2 (where RN2 is H or C1-4 alkyl), and/or aromatic rings, e.g. benzene or pyridine; Y and Y' are selected from O, S, or NH; R6', R7', R9' are selected from the same groups as R6, R7 and R9 respectively; either: (A) R20 is H or Me and R21a and R21b are both H or together form =O and either: (i) R10 is H, R11a is H and R11b is OH or ORA, where RA is C1-4 alkyl; or (ii) R10 and R11b form a nitrogen-carbon double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bound and R11a is H; or (iii) R10 is H, R11a is H and R11b is SOzM, where z is 2 or 3 and M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation; or (B) R10 is H or Me and R11a and R11b are both H or together form =O and either: (i) R20 is H, R21a is H and R21b is OH or ORA, where RA is C1-4 alkyl; or (ii) R20 and R21b form a nitrogen-carbon double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bound and R11a is H; or (iii) R20 is H, R21a is H and R21b is SOzM, where z is 2 or 3 and M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation.

  公式（I）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂，其中：R2为公式（IIa）、公式（IIb）或公式（IIc）：（a）其中A为C5-7芳基，且Q1为单键，Q2从单键和-Z-(CH2)n-中选择，其中Z从单键、O、S和NH中选择，n为1至3；或Q1为-CH=CH-，Q2为单键；（b）其中：RC1、RC2和RC3独立选择自H和未取代的C1-2烷基；（c）其中Q从OH、SH和NRN中选择，RN从H、甲基和乙基中选择，X从包括的组中选择：OH、SH、CO2H、COH、N=C=O、NHNH2、CONHNH2、（公式（x））、（公式（y））、NHRN，其中RN从H和C1-4烷基中选择；当C2'和C3'之间存在双键时，R12从以下组中选择：（ia）C5-10芳基，可选择地由以下一种或多种取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环烷基和双氧-C1-3烷基；（ib）C1-5饱和脂肪烷基；（ic）C3-6饱和环烷基；（id），其中R21、R22和R23各自独立选择自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基中碳原子的总数不超过5；（ie），其中R25a和R25b中的一个为H，另一个从以下选择：苯基，该苯基可选择地由卤素、甲基、甲氧基中的一种取代基取代；吡啶基；和噻吩基；和（if），其中R24从以下选择：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基可选择地由卤素、甲基、甲氧基中的一种取代基取代；吡啶基；和噻吩基；当C2'和C3'之间存在单键时，R12为（公式（z）），其中R26a和R26b各自独立选择自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，该烷基和烯基基团可选择地由C1-4烷基酰胺和C1-4烷基酯中的一种取代；或当R26a和R26b中的一个为H时，另一个从腈和C1-4烷基酯中选择；R6和R9独立选择自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R'独立选择自可选择地取代的C1-12烷基、C3-20杂环烷基和C5-20芳基；R7从H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、硝基、Me3Sn和卤素中选择；R"为C3-12烷基基团，该链可由一个或多个杂原子，例如O、S、NRN2（其中RN2为H或C1-4烷基），和/或芳香环，例如苯或吡啶，中断；Y和Y'从O、S或NH中选择；R6'、R7'、R9'从R6、R7和R9中选择的相同基团中选择；要么：（A）R20为H或Me，R21a和R21b都为H或一起形成=O，且要么：（i）R10为H，R11a为H，R11b为OH或ORA，其中RA为C1-4烷基；或（ii）R10和R11b在它们结合的氮和碳原子之间形成氮-碳双键，R11a为H；或（iii）R10为H，R11a为H，R11b为SOzM，其中z为2或3，M为一价的药学上可接受的阳离子；或（B）R10为H或Me，R11a和R11b都为H或一起形成=O，且要么：（i）R20为H，R21a为H，R21b为OH或ORA，其中RA为C1-4烷基；或（ii）R20和R21b在它们结合的氮和碳原子之间形成氮-碳双键，R11a为H；或（iii）R20为H，R21a为H，R21b为SOzM，其中z为2或3，M为一价的药学上可接受的阳离子。
• [EN] AXL ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] CONJUGUÉ ANTICORPS ANTI-AXL-MÉDICAMENT ET SON UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：PF MEDICAMENT

  公开号：WO2014174111A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  The present invention relates to an antibody-drug conjugate capable of binding to the protein Axl. From one aspect, the invention relates to an antibody-drug conjugate comprising an antibody capable of binding to Axl, said antibody being conjugated to at least one drug which is a pyrrolobenzodiazepme dimer (PBD dimer) drug. The invention also comprises method of treatment and the use of said antibody-drug conjugate for the treatment of cancer.

  本发明涉及一种能够结合蛋白质Axl的抗体药物结合物。从一个方面来看，该发明涉及一种包括能够结合Axl的抗体的抗体药物结合物，所述抗体与至少一种药物结合，该药物是吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD二聚体）药物。该发明还包括治疗方法以及利用所述抗体药物结合物治疗癌症的用途。