2-(acetamido)-7-(bromomethyl)quinoline

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 2-(acetamido)-7-(bromomethyl)quinoline
• 英文别名: N-(7-(bromomethyl)quinolin-2-yl)acetamide；N-[7-(bromomethyl)quinolin-2-yl]acetamide
• 化学式: C₁₂H₁₁BrN₂O
• 分子量: 279.136
• InChiKey: DFPKTHWBXFWBKL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  42
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(acetamido)-7-(bromomethyl)quinoline 在 氨 、 氢气 、 magnesium sulfate 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.25h， 生成 N-(7-(2-((4-chlorophenethyl)amino)ethyl)quinolin-2-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  用于有效和选择性神经元一氧化氮合酶抑制的简化的基于 2-氨基喹啉的支架

  摘要：

  由于高水平的一氧化氮 (NO) 与神经退行性疾病有关，因此治疗上需要抑制一氧化氮合酶 (nNOS) 的神经元异构体和降低 NO 水平。尽管如此，许多 nNOS 抑制剂模拟l-精氨酸，生物利用度低。设计基于 2-氨基喹啉的支架，希望它们可以 (a) 将氨基吡啶模拟为有效的、异构体选择性精氨酸等排体，并且 (b) 具有更有助于口服生物利用度和 CNS 渗透的化学性质。合成了一系列这些化合物，并针对纯化的 nNOS 酶、内皮 NOS (eNOS) 和诱导型 NOS (iNOS) 进行了分析。建立在 7-取代 2-氨基喹啉核心上的几种化合物是有效的和异构体选择性的；X 射线晶体学表明，氨基喹啉通过模拟底物与保守活性位点谷氨酸残基的相互作用来发挥抑制作用。最有效和选择性的化合物，7和15, 在 Caco-2 测定中进行了测试，显示出良好的渗透性和低流出量，表明口服生物利用度的潜力很大。

  DOI：

  10.1021/jm401838x
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-7-甲基喹啉 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 联苯甲酰 、 lithium hexamethyldisilazane 、 2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 苯 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 2-(acetamido)-7-(bromomethyl)quinoline
  参考文献：
  名称：

  含苯基醚和苯胺的2-氨基喹啉作为神经元一氧化氮合酶的强效和选择性抑制剂

  摘要：

  神经元一氧化氮合酶（nNOS）产生的过量一氧化氮（NO）与神经退行性疾病有关。结果，治疗上需要抑制nNOS和降低NO水平，但是许多nNOS抑制剂的生物利用度很差。我们先前报道的2-氨基喹啉类nNOS抑制剂的有前途的成员，尽管口服可生物利用且可穿透大脑，但与其他CNS受体的脱靶结合不良，并且类似于已知的混杂结合剂。因此，将重排的苯醚和苯胺连接的2-氨基喹啉衍生物设计为（a）破坏混杂的结合药效团并减少脱靶相互作用，并且（b）保留效力，同工型选择性和细胞通透性。合成了一系列这些化合物，并针对纯化的nNOS进行了测试，内皮型NOS（eNOS）和诱导型NOS（iNOS）酶。一种化合物图20显示了高效力，选择性和良好的人nNOS抑制作用，并且在Caco-2测定中保留了一定的渗透性。最有希望的是，CNS受体的反向筛选显示，这种重排的支架显着降低了脱靶结合。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01330

文献信息

• 2-aminoquinoline-based compounds for potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibition
  申请人：Northwestern University

  公开号：US09212144B2

  公开（公告）日：2015-12-15

  Various 2-aminoquinoline compounds as can be used, in vivo or in vitro, for selective inhibition of neuronal nitric oxide synthase.

  各种2-氨基喹啉化合物可用于体内或体外，以选择性抑制神经型一氧化氮合酶。
• 2-AMINOQUINOLINE-BASED COMPOUNDS FOR POTENT AND SELECTIVE NEURONAL NITRIC OXIDE SYNTHASE INHIBITION
  申请人：Northwestern University

  公开号：US20150210644A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  Various 2-aminoquinoline compounds as can be used, in vivo or in vitro, for selective inhibition of neuronal nitric oxide synthase.

  各种2-氨基喹啉化合物可用于体内或体外，选择性地抑制神经元一氧化氮合酶。
• Hydrophilic, Potent, and Selective 7-Substituted 2-Aminoquinolines as Improved Human Neuronal Nitric Oxide Synthase Inhibitors
  作者：Anthony V. Pensa、Maris A. Cinelli、Huiying Li、Georges Chreifi、Paramita Mukherjee、Linda J. Roman、Pavel Martásek、Thomas L. Poulos、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00835

  日期：2017.8.24

  Neuronal nitric oxide synthase (nNOS) is a target for development of antineurodegenerative agents. Most nNOS inhibitors mimic l-arginine and have poor bioavailability. 2-Aminoquinolines showed promise as bioavailable nNOS inhibitors but suffered from low human nNOS inhibition, low selectivity versus human eNOS, and significant binding to other CNS targets. We aimed to improve human nNOS potency and

  神经元型一氧化氮合酶（nNOS）是开发抗神经退行性药物的目标。大多数的nNOS抑制剂模仿升-精氨酸，生物利用度差。2-氨基喹啉显示出作为生物可利用的nNOS抑制剂的前景，但遭受人类nNOS抑制作用低，相对于人类eNOS的选择性低以及与其他CNS靶标的显着结合。我们的目标是通过（a）截短原始支架或（b）引入亲水基团以中断亲脂性，混杂的药效团并促进与人nNOS特异性His342的相互作用来提高人nNOS的效力和选择性，并减少脱靶结合。我们合成了截短的和极性的2-氨基喹啉衍生物，并针对重组NOS酶对其进行了测定。尽管苯胺和吡啶衍生物与His342相互作用，但苄腈赋予大鼠和人nNOS最佳的抑制作用。在氰基附近引入疏水性取代基和氨基喹啉甲基化都大大改善了同工型的选择性。最重要的是，这些修饰保留了Caco-2的通透性并减少了脱靶CNS的结合。
• Nitrile in the Hole: Discovery of a Small Auxiliary Pocket in Neuronal Nitric Oxide Synthase Leading to the Development of Potent and Selective 2-Aminoquinoline Inhibitors
  作者：Maris A. Cinelli、Huiying Li、Georges Chreifi、Thomas L. Poulos、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00259

  日期：2017.5.11

  Neuronal nitric oxide synthase (nNOS) inhibition is a promising strategy to treat neurodegenerative disorders, but the development of nNOS inhibitors is often hindered by poor pharmacokinetics. We previously developed a class of membrane-permeable 2-aminoquinoline inhibitors and later rearranged the scaffold to decrease off-target binding. However, the resulting compounds had decreased permeability

  抑制神经元一氧化氮合酶（nNOS）是治疗神经退行性疾病的一种有前途的策略，但是不良的药代动力学通常会阻碍nNOS抑制剂的发展。我们先前开发了一类可透过膜的2-氨基喹啉抑制剂，后来重新排列了支架以减少脱靶结合。但是，与人eNOS相比，所得化合物的通透性降低，人nNOS活性低，选择性低。在这项研究中，合成了5-取代的苯基醚连接的氨基喹啉及其衍生物，并针对纯化的NOS同工型进行了分析。5-氰基化合物是特别有效的和选择性的大鼠和人类nNOS抑制剂。活性和选择性是由氰基与nNOS中新的辅助口袋的结合所介导的。通过喹啉的甲基化和引入简单的手性部分可增强效价，从而产生疏水和辅助口袋效应的组合，从而产生高（约500倍）n / e选择性。重要的是，Caco-2分析还显示了比先前化合物更高的膜通透性。
• Targeting Bacterial Nitric Oxide Synthase with Aminoquinoline-Based Inhibitors
  作者：Jeffrey K. Holden、Matthew C. Lewis、Maris A. Cinelli、Ziad Abdullatif、Anthony V. Pensa、Richard B. Silverman、Thomas L. Poulos

  DOI：10.1021/acs.biochem.6b00786

  日期：2016.10.4

  Nitric oxide is produced in Gram-positive pathogens Bacillus anthracis and Staphylococcus aureus by the bacterial isoform of nitric oxide synthase (NOS). Inhibition of bacterial nitric oxide synthase (bNOS) has been identified as a promising antibacterial strategy for targeting methicillin-resistant S. aureus [Holden, J. K., et al. (2015) Chem. Biol. 22, 785–779]. One class of NOS inhibitors that demonstrates antimicrobial efficacy utilizes an aminoquinoline scaffold. Here we report on a variety of aminoquinolines that target the bacterial NOS active site, in part, by binding to a hydrophobic patch that is unique to bNOS. Through mutagenesis and crystallographic studies, our findings demonstrate that aminoquinolines are an excellent scaffold for further aiding in the development of bNOS specific inhibitors.

  一氧化氮在革兰氏阳性病原体炭疽杆菌和金黄色葡萄球菌中由一氧化氮合酶（NOS）的细菌异构体产生。抑制细菌一氧化氮合酶（bNOS）已被确定为针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的一种有前景的抗菌策略[Holden，J. K.等（2015）Chem. Biol. 22，785-779]。一类具有抗菌功效的 NOS 抑制剂使用了氨基喹啉支架。我们在此报告了多种氨基喹啉，它们部分是通过与 bNOS 特有的疏水斑块结合而靶向细菌 NOS 活性位点的。通过诱变和晶体学研究，我们的发现表明氨基喹啉是进一步帮助开发 bNOS 特异性抑制剂的绝佳支架。