4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯 | 788136-89-0

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯
• 中文别名: 4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醋酸盐；吉非替尼中间体6；吉非替尼杂质VIII
• 英文名称: 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl acetate
• 英文别名: [4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] acetate
• CAS: 788136-89-0
• 化学式: C₁₇H₁₃ClFN₃O₃
• 分子量: 361.76
• InChiKey: ANGPUOTYQQFHKN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  471.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.425

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  73.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，避光，保存于惰性气体中

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯 在 甲醇 、 potassium carbonate 、 potassium iodide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 tert-butyl 5-(3-((4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)oxy)propyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND METHODS OF USE

  摘要：

  本发明涉及医学领域。本文提供了氨基喹唑啉衍生物，其盐和药物配方在调节蛋白酪氨酸激酶活性以及调节细胞间和/或细胞内信号传导方面具有用处。本文还提供了包含氨基喹唑啉化合物的药用可接受组合物，以及在治疗哺乳动物，特别是人类的增生性疾病中使用这些组合物的方法。

  公开号：

  US20140228361A1
• 作为产物：
  描述：

  藜芦酸 在 吡啶 、 盐酸 、 氯化亚砜 、 甲烷磺酸 、 L-蛋氨酸 、 硫酸 、 硝酸 、 铁粉 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 乙醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 生成 4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯
  参考文献：
  名称：

  新型全氟化碳调节的4-苯胺基喹唑啉类似物的简便合成

  摘要：

  4-苯氨基喹唑啉类似物在许多抑制表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶活性的小分子中脱颖而出，从而成为抗癌药物设计的重要分子靶标。本文中，通过各种苯胺喹唑啉与PFC衍生的甲磺酸盐的亲核取代反应，直接设计和制备了一系列新颖的全氟化碳（PFC）调节的4-苯胺基喹唑啉。在碱的存在下，反应平稳进行，从而以高收率或高收率得到了范围广泛的4-苯胺基喹唑啉，苯胺部分上具有不同的取代基。此外，吉非替尼和厄洛替尼的PFC修饰类似物也分别以93％和90％获得。19 F MRI。

  DOI：

  10.1002/cjoc.201700240

文献信息

• [EN] AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AMINOQUINAZOLINE ET LEURS SELS ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2013071697A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention relates to the field of medicine. Provided herein are aminoquinazoline derivatives, their salts and pharmaceutical formulations useful in modulating the protein tyrosine kinase activity, and in modulating inter-and/or intra-cellular signaling. Also provided herein are pharmaceutically acceptable compositions comprising the aminoquinazoline compounds and methods of using the compositions in the treatment of hyperproliferative disorders in mammals, especially humans.

  本发明涉及医学领域。本文提供了氨基喹唑啉衍生物、其盐和药物配方，用于调节蛋白酪氨酸激酶活性，以及调节细胞间和/或细胞内信号传导。本文还提供了包含氨基喹唑啉化合物的药用可接受组合物，以及使用这些组合物治疗哺乳动物，特别是人类的增生性疾病的方法。
• Design, synthesis and biological evaluation of 6-(nitroimidazole-1H-alkyloxyl)-4-anilinoquinazolines as efficient EGFR inhibitors exerting cytotoxic effects both under normoxia and hypoxia
  作者：Weiyan Cheng、Shijun Zhu、Xiaodong Ma、Ni Qiu、Peng Peng、Rong Sheng、Yongzhou Hu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2014.11.010

  日期：2015.1

  A series of novel 6-(nitroimidazole-1H-alkyloxyl)-4-anilinoquinazoline derivatives (15a–15r) were designed, synthesized and evaluated as efficient EGFR inhibitors through introduction of hypoxia activated nitroimidazole moiety into the quinazoline scaffold of EGFR inhibitors. The majority of these newly synthesized compounds exhibited comparable EGFR inhibitory activities to gefitinib and moderate

  通过将低氧活化的硝基咪唑基团引入EGFR抑制剂的喹唑啉骨架中，设计，合成和评估了一系列新型的6-（硝基咪唑-1 H-烷氧基）-4-苯胺基喹唑啉衍生物（15a – 15r），并将其评估为有效的EGFR抑制剂。这些新合成的化合物中的大多数在常氧和低氧条件下对吉非替尼表现出可比的EGFR抑制活性，对HT-29细胞具有中等至优异的抗增殖活性。最有前途的化合物15c中所显示的IC 50 0.47 nM的针对EGFR的激酶值和优异的细胞毒性作用对HT-29细胞在含氧量正常和低氧与IC 50值分别为2.21μM和1.62μM。模拟还原激活研究表明，化合物15c在缺氧条件下具有还原激活特性，这与体外代谢研究一致，在体外代谢研究中，15c在缺氧条件下易于还原激活，在常氧条件下稳定性更高。所有这些结果表明15c在常氧和低氧下都是潜在的癌症治疗剂，值得进一步开发。
• Dual-targeting organometallic ruthenium(<scp>ii</scp>) anticancer complexes bearing EGFR-inhibiting 4-anilinoquinazoline ligands
  作者：Yang Zhang、Wei Zheng、Qun Luo、Yao Zhao、Erlong Zhang、Suyan Liu、Fuyi Wang

  DOI：10.1039/c5dt01430a

  日期：——

  while preserving the highly inhibitory activity of 4-anilinoquinazolines against EGFR and the reactivity of the ruthenium centre to 9-ethylguanine (Chem. Commun., 2013, 49, 10224–10226). Reported herein are the synthesis, characterisation and evaluation of the biological activity of a new series of ruthenium(II) complexes of the type [(η6-arene)Ru(N,N-L)Cl]PF6 (arene = p-cymene, benzene, 2-phenylethanol

  我们最近证明，络合（η 6 -arene）钌II片段赋予4-苯胺基喹唑药效更高的电位用于诱导细胞凋亡，同时保留的抗EGFR 4-苯胺的高度抑制活性，钌中心的到9-反应性ethylguanine（化学式COMMUN。，2013，49，10224-10226）。本文报道的是一个新的系列的钌（生物活性的合成，表征和评价II）的类型的配合物[（η 6 -arene）的Ru（Ñ，Ñ -L）CL] PF 6（芳烃= p-异丙苯，苯，2-苯基乙醇或茚满，L = 4-苯胺基喹唑啉）。这些有机金属钌络合物在水溶液中经历快速水解。有趣的是，（arene）Ru II片段与4-苯胺基喹唑啉的连接不仅使靶标复合物成为出色的EGFR抑制剂，而且赋予复合物高亲和力以结合DNA小沟，同时保持其对DNA碱基的反应性，具有双重特征。定位属性。分子模型研究表明，这些复合物的水解是一个有利的过程，可增加目标复合物与EGFR和DN
• Design, synthesis and biological evaluation of sulfamoylphenyl-quinazoline derivatives as potential EGFR/CAIX dual inhibitors
  作者：Bin Zhang、Zhikun Liu、Shengjin Xia、Qingqing Liu、Shaohua Gou

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113300

  日期：2021.4

  especially dual-target, drug design has become a popular research field for cancer treatment. Development of small molecule dual-target inhibitors through hybridization strategy can provide highly potent and selective anticancer agents. In this study, three series of quinazoline derivatives bearing a benzene-sulfonamide moiety were designed and synthesized as dual EGFR/CAIX inhibitors. All the synthesized

  多靶标，尤其是双靶标的药物设计已成为癌症治疗的流行研究领域。通过杂交策略开发小分子双靶标抑制剂可提供高度有效和选择性的抗癌药。在这项研究中，设计并合成了三个系列的带有苯磺酰胺部分的喹唑啉衍生物，作为双重EGFR / CAIX抑制剂。评价了所有合成的化合物对表皮样癌（A431）和非小细胞肺癌（A549和H1975）细胞系的抵抗，这些细胞系显示出弱至有效的抗癌活性。特别是，化合物8v成为对抗突变型H1975细胞最有效的衍生物，该突变型细胞与osimertinib具有可比的活性。重要的是8v在缺氧条件下，对H1975细胞具有比osimertinib更强的抗增殖活性。激酶抑制研究表明8v对EGFR T790M酶具有优异的抑制作用，其效力是吉非替尼的41倍，几乎与奥西替尼相当。机理研究表明8v在H1975细胞中显示出与乙酰唑胺相当的CAIX抑制作用，并显着抑制p-EGFR及其下游p-AKT和p-ER
• Design and Synthesis of Minimalist Terminal Alkyne-Containing Diazirine Photo-Crosslinkers and Their Incorporation into Kinase Inhibitors for Cell- and Tissue-Based Proteome Profiling
  作者：Zhengqiu Li、Piliang Hao、Lin Li、Chelsea Y. J. Tan、Xiamin Cheng、Grace Y. J. Chen、Siu Kwan Sze、Han-Ming Shen、Shao Q. Yao

  DOI：10.1002/anie.201300683

  日期：2013.8.12

  “clickable” photo‐crosslinker (see scheme) was incorporated with numerous small‐molecule kinase inhibitors. The resulting probes were used for both in vitro (cell lysates) and in situ (live cells) proteome profiling, for large‐scale identification of their potential cellular kinase targets and shows improved outcomes over previous probes.

  少即是多：极简的“可点击”光交联剂（参见方案）与许多小分子激酶抑制剂结合在一起。所得的探针可用于体外（细胞裂解物）和原位（活细胞）蛋白质组分析，以大规模鉴定其潜在的细胞激酶靶标，并显示出比以前的探针更好的结果。