阿法替尼 | 439081-18-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 阿法替尼
• 中文别名: N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺；阿法替尼(BIBW 2992)；(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺；BIBW2992；阿伐替尼
• 英文名称: afatinib
• 英文别名: BIBW2992；N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide；4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)quinazoline；Tovok；gilotrif；N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[[(3S)-3-oxolanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-2-butenamide；N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
• CAS: 439081-18-2
• 化学式: C₂₄H₂₅ClFN₅O₃
• 分子量: 485.946
• InChiKey: ULXXDDBFHOBEHA-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 沸点：
  676.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.380
• 溶解度：
  DMSO 中≥24.3 mg/mL；不溶于水； ≥42.1 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  88.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

阿法替尼简介

阿法替尼是首个获批的不可逆ErbB系列阻断剂。ErbB受体家族由四个成员组成：EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3和ErbB4。这些受体之间可以相互传递信号，异常的ErbB信号传导是癌细胞生长与扩散的关键驱动因素。阿法替尼具有针对EGFR和HER2两个靶点的作用，能够不可逆性地阻断因表皮生长因子受体(EGFR)变异或人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶过度表现而导致的细胞内部信息传导异常，从而永久关闭癌细胞赖以生存的信号通道。这使癌细胞无法生长和繁殖，进而用于治疗癌症。

用途

阿法替尼是一种氨基巴豆酰氨基取代的喹唑啉衍生物，主要用于治疗呼吸道、肺部、胃肠道、胆管和胆囊等部位的癌症及疾病。

药理作用

阿法替尼（Afatinib）是德国勃林格殷格翰公司开发的一种第二代EGFR和HER2酪氨酸激酶强效不可逆双重抑制剂。通过与EGFR中的第797位半胱氨酸的巯基发生麦克尔加成反应，不可逆地抑制该酪氨酸激酶活性。它于2013年7月12日获得美国FDA批准作为治疗非小细胞肺癌的新药，商品名为Gilotrif，为片剂形式。适用于经FDA批准的试剂盒证实肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）存在19号外显子缺失或21号外显子突变（L858R）的患者。

生物活性

阿法替尼不可逆地抑制EGFR/HER2，包括野生型、L858R、L858R/T790M和HER2，在无细胞试验中的IC50分别为0.5 nM、0.4 nM、10 nM 和 14 nM；对耐Gefitinib的L858R-T790M EGFR突变体具有100多倍的活性。

体外研究

BIBW2992不可逆地抑制EGFR/HER2，在体外作用于野生型、L858R突变型、L858R/T790M双突变型EGFR及HER2时IC50分别为0.5, 0.4, 10, 和 14 nM。无论针对野生型还是突变型，BIBW2992均显示出强大的活力，与gefitinib作用于L858R突变型EGFR的活力相当，但比gefitinib作用于L858R-T790M双突变型EGFR的活性高出100倍。BIBW2992在体外有效抑制所有实验类型细胞的EGFR/HER磷酸化作用。

体内研究

活体研究中，按实验对象体重每千克口服20 mg BIBW2992持续25天，可观察到肿瘤明显衰退。通过肿瘤切片的免疫组织化学染色发现，EGFR和AKT的磷酸化作用受到抑制。因此，BIBW2992是次代酪氨酸激酶抑制剂，不可逆地抑制人类EGFR2（HER2）和EGFR激酶。不仅有效抑制EGFR突变型，还能作用于抗erlotinib和gefinib的EGFR。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿法替尼 在 双氧水 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以88.7%的产率得到4-[[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]amino]-N,N-dimethyl-4-oxobut-2-en-1-amine oxide
  参考文献：
  名称：

  一种阿法替尼氧化杂质的制备方法

  摘要：

  本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿法替尼氧化杂质的制备方法。本发明提供的阿法替尼氧化杂质的制备方法包括：以阿法替尼为原料在氧化剂的作用下，控温反应得到阿法替尼氧化杂质。本发明提供的合成方法路线短，操作简单，所得阿法替尼氧化杂质收率高，纯度高，该杂质化合物可作为阿法替尼成品检测标准中的杂质对照品。

  公开号：

  CN112110901A
• 作为产物：
  描述：

  N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺 在 iron(III) chloride 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 N,N'-羰基二咪唑 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 丙酮 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 阿法替尼
  参考文献：
  名称：

  一种阿法替尼的制备方法

  摘要：

  本发明属于医药技术领域，具体揭示了一种阿法替尼的制备方法，包括以中间体Ⅱ与(S)‑3‑羟基四氢呋喃发生取代反应得阿法替尼Ⅰ。该方法工艺简单、经济环保、终产品纯度高，适合工艺化放大的要求。

  公开号：

  CN107488172B

文献信息

• 一种阿法替尼的制备方法
  申请人：山东新时代药业有限公司

  公开号：CN107488172B

  公开（公告）日：2020-06-12

  本发明属于医药技术领域，具体揭示了一种阿法替尼的制备方法，包括以中间体Ⅱ与(S)‑3‑羟基四氢呋喃发生取代反应得阿法替尼Ⅰ。该方法工艺简单、经济环保、终产品纯度高，适合工艺化放大的要求。
• 一种阿法替尼中间体及其合成方法
  申请人：山东新时代药业有限公司

  公开号：CN107488152B

  公开（公告）日：2020-12-29

  本发明揭示了一种新颖阿法替尼的中间体Ⅳ及其制备方法，包括如下步骤：N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺还原得N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑氨基‑4‑喹唑啉胺Ⅳ。本发明方法收率高、纯度高。
• METHOD FOR PREPARING AFATINIB AND INTERMEDIATE THEREOF
  申请人：Xu Xuenong

  公开号：US20160083373A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  Revealed in the present invention is a method for preparing Afatinib (I): using 2-nitrile-4-[4-(N,N-dimethylamino)-I-oxo-2-buten-I-yl]amino-5-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]aniline (II) and 4-fluoro-3-chloroaniline (III) as starting materials, and respectively performing a condensation and cyclization reaction with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (IV) to prepare Afatinib (I), wherein the method significantly reduces the manufacturing steps of Afatinib and greatly lower the costs. In addition, also provided in the present invention is a method for preparing an intermediate of Afatinib, wherein the method has a stable process, uses readily available starting materials, has a low cost, and all the reactions are classic reactions, suitable for meeting amplification requirements in the industry.

  本发明揭示了一种制备阿法替尼（I）的方法：使用2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺（II）和4-氟-3-氯苯胺（III）作为起始原料，分别与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（IV）进行缩合和环化反应制备阿法替尼（I），该方法显著减少了阿法替尼的制造步骤，大大降低了成本。此外，本发明还提供了一种制备阿法替尼中间体的方法，该方法具有稳定的工艺过程，使用易得的起始原料，成本低廉，并且所有反应均为经典反应，适合满足行业中的扩产需求。
• 一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法
  申请人：江苏晶立信医药科技有限公司

  公开号：CN113121512B

  公开（公告）日：2022-11-04

  本发明公开了一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法，通过选择合适的混合碱体系，使用1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯和氢氧化钾的混合物，有效降低合成工艺中杂质的生成，避免药品存放过程中降解杂质额外产生，实现了杂质生成与降解的精准控制。
• 免疫激动剂靶向化合物的合成及其应用
  申请人：深圳大学

  公开号：CN108379591B

  公开（公告）日：2022-03-29

  本发明发现系列小分子免疫激动剂偶联靶向药物，形成新的具有免疫激活功能的靶向化合物药物，在体外体内产生了有利于提高靶向药的免疫激活效果和抗肿瘤及其它疾病的效果，赋予了所述靶向药双功能(双功能靶向药)，这种提高的效果是由具有免疫抗肿瘤因素(如IFN‑γ)和对致病性靶向位点的抑制二个功能协同作用产生，一种功能合二为一的新型高效靶向药物。