阿法替尼 | 850140-72-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 阿法替尼
• 中文别名: N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺
• 英文名称: afatinib
• 英文别名: BIBW2992；(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide；gilotrif；4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-quinazoline；(E)-4-dimethylamino-but-2-enoic acid {4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]quinazolin-6-yl}amide；2-butenamide, N-(4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-([(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy)-6-quinazolinyl)-4-(dimethylamino)-, (2E)-；(2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide；afatanib；giotrif
• CAS: 850140-72-6
• 化学式: C₂₄H₂₅ClFN₅O₃
• 分子量: 485.946
• InChiKey: ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N

物化性质

• 熔点：
  102 °C
• 沸点：
  676.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.380
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达25mg/ml）或乙醇（高达25mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  88.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

酶催化的代谢反应在体内对阿法替尼的作用微乎其微。与蛋白质形成的共价加合物是阿法替尼主要的循环代谢物。

Enzyme-catalyzed metabolic reactions play a negligible role for afatinib in vivo. Covalent adducts to proteins were the major circulating metabolites of afatinib.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清氨基转移酶水平升高在阿法替尼治疗期间很常见，发生在20%到50%的患者中，但超过正常上限5倍的仅占1%到2%。据说肝衰竭发生在0.2%的患者中，并导致了几例死亡。肝毒性似乎是EGFR2蛋白激酶抑制剂的一个类效应，尽管与阿法替尼和厄洛替尼相比，吉非替尼引起的肝损伤似乎更频繁且更严重。关于与阿法替尼相关的肝损伤的具体细节，如潜伏期、血清酶模式、临床特征和病程，尚未发表。其他EGFR抑制剂，如厄洛替尼和吉非替尼，通常在开始治疗后的几天或几周内引起肝损伤，表现为肝细胞酶升高和中等至重度的病程。免疫过敏和自身免疫特征并不常见。在因肝脏肿瘤负担而存在预先肝硬化或肝功能损害的患者中，临床上显著肝损伤和肝衰竭的发生率增加。

Elevations in serum aminotransferase levels are common during afatinib therapy occurring in 20% to 50% of patients, but rising above 5 times the upper limit of the normal range in only 1% to 2%. Hepatic failure is said to have occurred in 0.2% of patients and to have resulted in several fatalities. Hepatotoxicity appears to be a class effect among protein kinase inhibitors of EGFR2, although liver injury appears to be more frequent and more severe with gefitinib than with afatinib and erlotinib. Specific details of the liver injury associated with afatinib such as latency, serum enzyme pattern, clinical features and course, have not been published. Other EGFR inhibitors, such as erlotinib and gefitinib typically cause liver injury arising within days or weeks of starting therapy and presenting abruptly with hepatocellular enzyme elevations and a moderate-to-severe course. Immunoallergic and autoimmune features are not common. The rate of clinically significant liver injury and hepatic failure is increased in patients with preexisting cirrhosis or hepatic impairment due to liver tumor burden.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在哺乳期间临床使用阿法替尼的信息。由于阿法替尼大约95%与血浆蛋白结合，乳汁中的含量可能较低。然而，它的半衰期大约为37小时，可能会在婴儿体内积累。生产商建议在阿法替尼治疗期间及最后一次给药后2周内停止哺乳。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of afatinib during breastfeeding. Because afatinib is about 95% bound to plasma proteins, the amount in milk is likely to be low. However, its half-life is about 37 hours and it might accumulate in the infant. the manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during afatinib therapy and for 2 weeks after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

体外实验中，阿法替尼与人体血浆蛋白的结合率大约为95%。阿法替尼既以非共价方式（传统蛋白结合）也与蛋白共价结合。

In vitro binding of afatinib to human plasma proteins is approximately 95%. Afatinib binds to proteins both non-covalently (traditional protein binding) and covalently.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，达到最高血浆浓度（Tmax）的时间为2到5小时。在20至50毫克的剂量范围内，最大浓度（Cmax）和从零时间到无穷大的浓度-时间曲线下的面积（AUC0-∞）值略高于剂量比例增加。与口服溶液相比，20毫克片剂的几何平均相对生物利用度为92%。此外，与空腹状态下给药相比，高脂肪餐时服用阿法替尼的系统暴露量（Cmax）降低了50%，（AUC0-∞）降低了39%。根据来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，当在服用阿法替尼前3小时内或服用后1小时内进食时，观察到AUCss平均下降了26%。

Following oral administration, time to peak plasma concentration (Tmax) is 2 to 5 hours. Maximum concentration (Cmax) and area under the concentration-time curve from time zero to infinity (AUC0-∞) values increased slightly more than dose proportional in the range of 20 to 50 mg. The geometric mean relative bioavailability of 20 mg tablets was 92% as compared to an oral solution. Additionally, systemic exposure to afatinib is decreased by 50% (Cmax) and 39% (AUC0-∞), when administered with a high-fat meal compared to administration in the fasted state. Based on population pharmacokinetic data derived from clinical trials in various tumor types, an average decrease of 26% in AUCss was observed when food was consumed within 3 hours before or 1 hour after taking afatinib.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在人类中，阿法替尼主要通过粪便排出。在口服15毫克阿法替尼溶液后，剂量的85.4%在粪便中回收，4.3%在尿液中回收。母化合物阿法替尼占回收剂量的88%。

In humans, excretion of afatinib is primarily via the feces. Following administration of an oral solution of 15 mg afatinib, 85.4% of the dose was recovered in the feces and 4.3% in urine. The parent compound afatinib accounted for 88% of the recovered dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

阿法替尼在健康男性志愿者体内的分布容积记录为4500升。血浆中如此高的分布容积表明阿法替尼可能在体内各组织中分布较广。

The volume of distribution of afatinib recorded in healthy male volunteers is documented as 4500 L. Such a high volume of distribution in plasma suggests a potentially high tissue distribution.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

阿法替尼在健康男性志愿者体内的表观总体清除率记录为1530毫升/分钟，这是一个较高的几何平均值。

The apparent total body clearance of afatinib as recorded in healthy male volunteers is documented as being a high geometric mean of 1530 mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29420000
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存储温度应保持在0-10°C，并且要避免加热。

制备方法与用途

阿法替尼简介

阿法替尼是第一个获批的不可逆ErbB系列阻断剂。ErbB受体家族由4个成员组成：EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3和ErbB4。这些受体之间的信号互通，异常的ErbB家族信号传导是癌细胞生长和扩散的关键驱动因素。

用途

阿法替尼是一种氨基巴豆酰氨基取代的喹唑啉衍生物，主要用于治疗呼吸道、肺部、胃肠道、胆管及胆囊等部位的癌症。此外，它还被用于多种肿瘤类别的研究，并正在进行针对头颈癌等晚期临床试验。

作用机制

阿法替尼作为一种不可逆的ErbB家族阻断剂，能抑制信息传导并阻止与癌细胞生长和分裂相关的主要通路。由于通过ErbB家族信号传导机制可由多个同二聚体及异二聚体引发，因此同时抑制多个ErbB家族成员（如EGFR、HER2、ErbB3及ErbB4），能更有效地中断下游信息传导。

在癌细胞中，ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表达或异常工作时，可能引发各种实体肿瘤。受体的过度表达会刺激细胞内信号传导超出正常水平，导致不受控的肿瘤细胞增殖、迁移和转移以及抑制其凋亡。触发以上信号传导异常的原因包括受体变异（例如肺癌中的EGFR变异）、受体过度表达（例如乳腺癌中的HER2过度表达）或配体（ligand）过度表达。

生物活性

阿法替尼在无细胞试验中不可逆地抑制EGFR/ErbB，包括野生型EGFR (0.5 nM)、L858R突变型EGFR (0.4 nM)、L858R/T790M双突变型EGFR (10 nM)、ErbB2（HER2）(14 nM) 和ErbB4（HER4）(1 nM)，并可诱导自噬。

靶点

• EGFR (L858R): 0.4 nM
• EGFR (wt): 0.5 nM
• ErbB4: 1 nM
• EGFR (L858R/T790M): 10 nM
• HER2: 14 nM

体外研究

阿法替尼（BIBW2992）在体外不可逆地抑制EGFR/HER2，IC50值分别为野生型EGFR (0.5 nM)、L858R突变型EGFR (0.4 nM)、L858R/T790M双突变型EGFR (10 nM) 和HER2 (14 nM)。与吉非替尼（gefitinib）相比，阿法替尼对野生型和突变型EGFR/HER2显示出更强的活力，并且在抑制所有实验类型细胞的EGFR/HER磷酸化方面表现优异。

体内研究

活体研究中，每千克体重口服20 mg BIBW2992持续25天后，观察到明显的肿瘤衰退现象。通过肿瘤切片的免疫组织化学染色发现，EGFR和AKT的磷酸化作用受到抑制。因此，阿法替尼作为一种次代酪氨酸激酶抑制剂，不可逆地抑制人类EGFR2（HER2）和EGFR激酶。它不仅与一代酪氨酸激酶如厄洛替尼（erlotinib）和吉非替尼（gefitinib）一样有效抑制EGFR突变型，还能作用于抗厄洛替尼和吉非替尼的EGFR。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  {[4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-氧基)-6-喹啉)氨基甲酰基]甲基}膦酸二乙酯	(S)-diethyl 2-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)quinazolin-6-ylamino)-2-oxoethylphosphonate	618061-76-0	C24H27ClFN4O6P	552.927
  ——	diethyl ((4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)quinazoline-6-ylcarbamoyl)methyl)phosphonate	——	C24H27ClFN4O6P	552.927
  N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺	4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-amino-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)quinazoline	314771-76-1	C18H16ClFN4O2	374.802
  N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4-喹唑啉胺	4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-nitro-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]quinazoline	314771-88-5	C18H14ClFN4O4	404.785
  ——	4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-6-nitroquinazolin-7-ol	——	C14H8ClFN4O3	334.694
  ——	N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-fluoro-6-amino-4-quinazolinamine	——	C14H9ClF2N4	306.702
  N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺	N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-amine	162012-67-1	C14H7ClF2N4O2	336.685
  ——	(S)-6 nitro-7-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4(3H)-one	1621182-18-0	C12H11N3O5	277.236

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4-喹唑啉胺	4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-nitro-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]quinazoline	314771-88-5	C18H14ClFN4O4	404.785

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿法替尼 在 水 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 以93.3%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用

  摘要：

  本发明涉及阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用。所述杂质化合物的结构式如式(I)所示。所述杂质化合物的制备方法简单高效，可以用作阿法替尼原料药或制剂的质量控制标准品或对照品。

  公开号：

  CN110563711A
• 作为产物：
  描述：

  在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 以87.3%的产率得到阿法替尼
  参考文献：
  名称：

  阿法替尼化合物的制备方法

  摘要：

  本发明提供了制备阿法替尼化合物的一种新方法，使用的原料与试剂具有成本低、化学性质稳定，便于长期存储的优点；并且制备的阿法替尼化合物中杂质顺式异构体含量极低。

  公开号：

  CN104447713B
• 作为试剂：
  描述：

  {[4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-氧基)-6-喹啉)氨基甲酰基]甲基}膦酸二乙酯 、 氯化锂 、 氢氧化钾 、 (N,N-dimethylamino)-2-hydroxyethane-2-sulfonic acid 在 水 、 阿法替尼 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 20.0h， 以47.0 g of crystals of (S,E)-N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide were obtained (afatinib base)的产率得到阿法替尼
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE FORMS OF AFATINIB DI-MALEATE

  摘要：

  本公开涵盖了阿法替尼双马来酸盐的晶体形式及其使用方法。

  公开号：

  US20160122329A1

文献信息

• 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法
  申请人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司

  公开号：CN105968103B

  公开（公告）日：2018-11-27

  本发明公开了一种抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法，属于药物化学技术领域。该方法以2‑硝基‑5‑溴苯酚为原料，经过五步化学反应得到阿法替尼。该合成路线所用原料易得，工艺路线缩短，操作简单，产品收率高，易于工业化生产。
• An alternative synthesis of the non-small cell lung carcinoma drug afatinib
  作者：Tatjana Kovacevic、Milan Mesic、Amir Avdagic、Miroslav Zegarac

  DOI：10.1016/j.tetlet.2018.10.026

  日期：2018.11

  Afatinib (BIBW2992) is the anticancer drug developed by Boehringer Ingelheim. This work is reporting the synthesis of the afatinib using a new route by Ullmann-Goldberg reaction from corresponding 4-anilinoquinazoline iodide as the last step in the synthesis. This route was not described previously and it could be used for synthesis of afatinib analogues.

  阿法替尼（BIBW2992）是勃林格殷格翰公司开发的抗癌药物。这项工作报告了通过Ullmann-Goldberg反应从相应的4-苯胺基喹唑啉碘化物通过Ullmann-Goldberg反应的新路线合成afatinib的最后一步。该路线先前未作描述，可用于合成阿法替尼类似物。
• METHOD FOR PREPARING AFATINIB AND INTERMEDIATE THEREOF
  申请人：Xu Xuenong

  公开号：US20160083373A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  Revealed in the present invention is a method for preparing Afatinib (I): using 2-nitrile-4-[4-(N,N-dimethylamino)-I-oxo-2-buten-I-yl]amino-5-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]aniline (II) and 4-fluoro-3-chloroaniline (III) as starting materials, and respectively performing a condensation and cyclization reaction with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (IV) to prepare Afatinib (I), wherein the method significantly reduces the manufacturing steps of Afatinib and greatly lower the costs. In addition, also provided in the present invention is a method for preparing an intermediate of Afatinib, wherein the method has a stable process, uses readily available starting materials, has a low cost, and all the reactions are classic reactions, suitable for meeting amplification requirements in the industry.

  本发明揭示了一种制备阿法替尼（I）的方法：使用2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺（II）和4-氟-3-氯苯胺（III）作为起始原料，分别与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（IV）进行缩合和环化反应制备阿法替尼（I），该方法显著减少了阿法替尼的制造步骤，大大降低了成本。此外，本发明还提供了一种制备阿法替尼中间体的方法，该方法具有稳定的工艺过程，使用易得的起始原料，成本低廉，并且所有反应均为经典反应，适合满足行业中的扩产需求。
• THIAZOLYL-DIHYDRO-CHINAZOLINE
  申请人：Brandl Trixi

  公开号：US20070238746A1

  公开（公告）日：2007-10-11

  Disclosed are compounds of general formula (I), wherein the groups A, R 1 , R 2 , R a and R b have the meanings given in the claims and specification, the tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers and the mixtures thereof, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and hydrates thereof, and processes for preparing these thiazolyl-dihydro-quinazolines and the use thereof as pharmaceutical compositions.

  揭示了一般式(I)的化合物， 其中，基团A，R1，R2，Ra和Rb具有权利要求和说明中给定的含义，其互变异构体，拉克酸盐，对映体，非对映体和它们的混合物，以及可选择的药理学上可接受的酸加盐，溶剂合物和水合物，以及制备这些噻唑基-二氢喹唑啉并将其用作药物组合物的方法。
• Pteridinone derivatives as PI3-kinases inhibitors
  申请人：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

  公开号：EP1953163A1

  公开（公告）日：2008-08-06

  New compounds of formula 1 are provided which by virtue of their pharmaceutical activity as PI3-kinase modulators may be used in the therapeutic field for the treatment of inflammatory or allergic diseases. Examples of these include inflammatory and allergic respiratory complaints, inflammatory diseases of the gastro-intestinal tract and motor apparatus, inflammatory and allergic skin diseases, inflammatory eye diseases, diseases of the nasal mucosa, inflammatory or allergic conditions involving autoimmune reactions or inflammations of the kidney.

  根据其作为PI3-激酶调节剂的药理活性，提供了公式1的新化合物，可用于治疗炎症或过敏性疾病的治疗领域。 这些例子包括炎症和过敏性呼吸道疾病，胃肠道和运动器官的炎症性疾病，炎症性和过敏性皮肤疾病，炎症性眼病，鼻黏膜疾病，涉及自身免疫反应或肾脏炎症的炎症性或过敏性疾病。