(4R,12AS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-苯氧基-4-甲基-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-9-羧基-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]噁嗪烷-9-甲酰胺 | 1206102-11-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: (4R,12AS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-苯氧基-4-甲基-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-9-羧基-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]噁嗪烷-9-甲酰胺
• 中文别名: 德罗特韦N-1；(4R,12AS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-苯氧基-4-甲基-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-9-羧基-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]F嗪烷-9-甲酰胺；(4R,12AS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-苯氧基-4-甲基-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-9-羧基-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]嗪烷-9-甲酰胺；(4R,12AS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12A-六氢-4-甲基-6,8-二氧代-7-(苯基甲氧基)-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]；(4R,12AS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12A-六氢-4-甲基-6,8-二氧代-7-(苯基甲氧基)-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]恶嗪-9-甲酰胺；度鲁特韦中间体4；(4R,12AS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-苯氧基-4-甲基-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-9-羧基-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3] 噁嗪烷-9-甲酰胺；度鲁特韦中间体2；德罗特韦 Bn-N-1；(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-4-甲基-6,8-二氧代-7-(苯基甲氧基)-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]恶嗪-9-甲酰胺
• 英文名称: (4R,12aS)-7-(benzyloxy)-N-(2,4-difluorobenzyl)-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]-pyrido[1,2-a]pyrazine-9-carboxamide
• 英文别名: (4R,12aS)-7-(benzyloxy)-N-(2,4-difluorobenzyl)-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide；(3S,7R)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-7-methyl-9,12-dioxo-11-phenylmethoxy-4-oxa-1,8-diazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-13-carboxamide
• CAS: 1206102-11-5
• 化学式: C₂₇H₂₅F₂N₃O₅
• 分子量: 509.509
• InChiKey: RWEIORQEUUWOLH-ZHRRBRCNSA-N

物化性质

• 沸点：
  761.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温下应存于干燥且密封的容器中。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R,12AS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-苯氧基-4-甲基-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-9-羧基-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]噁嗪烷-9-甲酰胺 在 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 dolutegravir sodium
  参考文献：
  名称：

  实用且可扩展的合成方法制备多洛格韦钠：大规模合成路线的改进

  摘要：

  从容易获得的原料麦芽酚（2）开始，建立了一种实用且可扩展的合成方法以获得dolutegravir钠（1）。该合成方法包括麦芽酚和钯催化的酰胺化的可扩展氧化过程，用于引入酰胺部分，从而导致在短合成步骤中的实际制造方法。本文所述的合成方法使得能够进行多千克规模的高纯度1的制造。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00409
• 作为产物：
  描述：

  麦芽醇 在 selenium(IV) oxide 、 sodium hypochlorite 、 sodium periodate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四(三苯基膦)钯 、 溴苯 、 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 乙酸酐 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 (4R,12AS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-苯氧基-4-甲基-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-9-羧基-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]噁嗪烷-9-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  实用且可扩展的合成方法制备多洛格韦钠：大规模合成路线的改进

  摘要：

  从容易获得的原料麦芽酚（2）开始，建立了一种实用且可扩展的合成方法以获得dolutegravir钠（1）。该合成方法包括麦芽酚和钯催化的酰胺化的可扩展氧化过程，用于引入酰胺部分，从而导致在短合成步骤中的实际制造方法。本文所述的合成方法使得能够进行多千克规模的高纯度1的制造。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00409

文献信息

• [EN] PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR CARBAMOYLPYRIDONE HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR INHIBITEURS DE LA CARBOMOYLPYRIDONE INTÉGRASE DU HIV
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2010068262A1

  公开（公告）日：2010-06-17

  Processes are provided which create an aldehyde methylene, or hydrated or hemiacetal methylene attached to a heteroatom of a 6 membered ring without going through an olefinic group and without the necessity of using an osmium reagent. In particular, a comopound of formula (I) can be produced from (II) and avoid the use of an allyl amine: (formulae I and II) where R, P 1 P3, R3 and Rx are as described herein.

  提供了一种方法，可以在不经过烯丙基团的情况下，将醛亚甲基、水合物亚甲基或半缩醛亚甲基连接到6元环的杂原子上，并且无需使用钌试剂。特别地，可以从（II）制备出式（I）的化合物，避免使用烯丙胺：（式I和II），其中R、P1、P3、R3和Rx如本文所述。
• Practical Synthetic Method for the Preparation of Pyrone Diesters: An Efficient Synthetic Route for the Synthesis of Dolutegravir Sodium
  作者：Tatsuro Yasukata、Moriyasu Masui、Fumiya Ikarashi、Kazuya Okamoto、Takanori Kurita、Masahiko Nagai、Yoshihide Sugata、Naoki Miyake、Shinichiro Hara、You Adachi、Yukihito Sumino

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00410

  日期：2019.4.19

  highly efficient and practical synthetic method for the preparation of pyrone diesters was established. The pyrone diester 3c can be prepared from readily available starting materials on a multihundred gram scale. The pyrone diester 3c can easily be converted to dolutegravir sodium (1). The synthetic route demonstrated herein provides an efficient and atom-economical synthetic method for preparing this

  建立了一种高效，实用的吡喃二酯合成方法。吡喃二酯3c可由数百克规模的容易获得的起始原料制备。吡喃二酯3c可以容易地转化为多洛格韦钠（1）。本文证明的合成途径提供了一种有效且原子经济的合成方法来制备这种有效的抗HIV剂。
• [EN] DOLUTEGRAVIR SALTS<br/>[FR] SELS DE DOLUTÉGRAVIR
  申请人：RATIOPHARM GMBH

  公开号：WO2015009927A1

  公开（公告）日：2015-01-22

  Dolutegravir potassium salt and solid state forms thereof are provided, as well as methods of making and interconverting these forms. The Dolutegravir potassium forms, and pharmaceutical compositions containing them, may be used to treat subjects in need of medical treatment, such as for HIV infection.

  Dolutegravir钾盐及其固态形式已提供，以及制备和相互转化这些形式的方法。Dolutegravir钾盐形式和含有它们的药物组合物可用于治疗需要医疗治疗的受试者，例如HIV感染。
• Identification and Control of Critical Process Impurities: An Improved Process for the Preparation of Dolutegravir Sodium
  作者：Srimurugan Sankareswaran、Madhavarao Mannam、Veerababu Chakka、Srirami Reddy Mandapati、Pramod Kumar

  DOI：10.1021/acs.oprd.6b00156

  日期：2016.8.19

  A four-stage manufacturing route for the preparation of dolutegravir sodium (1) was assessed and optimized leading to a higher yielding, simpler and scalable process. Key improvements in the process include the development of mild workup procedure by selective derivatization of a difficult to remove a process impurity using tert-butyldimethylsilyl chloride. Metal-based hydrogenation-free O-debenzylation

  评估并优化了用于制备dolutegravir钠（1）的四步生产路线，从而实现了更高的产量，更简单且可扩展的过程。该方法的关键改进包括通过使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯选择性去除难以去除的工艺杂质，衍生出温和的后处理程序。优化了基于金属的无氢化O-脱苄基反应，并通过建立适当的控制策略，从过程中鉴定并消除了形成的关键异构杂质。
• PYRIDONE DERIVATIVE HAVING INTEGRASE INHIBITORY ACTIVITY
  申请人：Hattori Kazunari

  公开号：US20130096109A1

  公开（公告）日：2013-04-18

  An object of the present invention is to provide a novel integrase inhibitor. The present invention relates to a novel compound having an antiviral effect, more specifically, a pyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity, and a medicament containing the same, in particular, an anti-HIV agent. The compound of the present invention has integrase inhibitory activity and/or cell proliferation inhibitory activity against viruses, in particular, HIV and drug-resistant strains thereof. Thus, the compound is useful in preventing or treating various diseases, viral infections (for example, AIDS), and the like in which integrase participates.

  本发明的一个目的是提供一种新型整合酶抑制剂。本发明涉及一种具有抗病毒作用的新型化合物，更具体地说，一种具有HIV整合酶抑制活性的吡啶酮衍生物，以及含有该化合物的药物，特别是一种抗HIV剂。本发明的化合物具有整合酶抑制活性和/或对病毒，特别是HIV及其耐药菌株的细胞增殖抑制活性。因此，该化合物在预防或治疗各种疾病、病毒感染（例如艾滋病）等方面是有用的，这些疾病中整合酶参与其中。