非昔硝唑 | 59729-37-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 非昔硝唑
• 中文别名: 范克达唑
• 英文名称: 1-methyl-2-{[(4-methylsulfanyl)phenoxy]methyl}-5-nitro-1H-imidazole
• 英文别名: 1-methyl-2-(4-methylsulfanyl-phenoxymethyl)-5-nitro-1H-imidazole；1-methyl-2-(4-methylmercaptophenyloxymethyl)-5-nitroimidazole；fexinidazole；1-methyl-2-(4-methylsulfanyl-phenoxymethyl)-5-nitro-1H-imidazole；1-methyl-2-(4-methylthiophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazole；1-methyl-2-[(4-methylsulfanylphenoxy)methyl]-5-nitroimidazole
• CAS: 59729-37-2
• 化学式: C₁₂H₁₃N₃O₃S
• 分子量: 279.32
• InChiKey: MIWWSGDADVMLTG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  501 °C
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：20mg/mL； DMF:PBS (pH 7.2) (1:8)：0.11 mg/mL；二甲基亚砜：10mg/mL；乙醇：0.2mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  98.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

非西尼唑通过多种酶代谢，包括CYP450酶CYP1A2、2B6、2C19、2D6、3A4和3A5以及黄素单加氧酶-3（FMO-3）。非西尼唑首先转化为亚磺酰氧基M1，然后转化为磺酰氧基M2，后者似乎不再进一步代谢。

Fexinidazole is metabolized by a variety of enzymes including the CYP450 enzymes CYP1A2, 2B6, 2C19, 2D6, 3A4, and 3A5 as well as flavin mono-oxygenase-3 (FMO-3). Fexinidazole is first transformed to the sulfoxide M1 and then the sulfone M2, which does not appear to undergo further metabolism.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

菲尼尼唑治疗在用于治疗非洲锥虫病的十天内并未与氨基转移酶或胆红素水平升高或临床上明显的肝脏损伤相关。然而，对更长疗程和高剂量用于治疗由克鲁兹锥虫引起的查加斯病进行的评估表明，在停止菲尼尼唑治疗后长达3个月内，出现了几次丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高超过正常上限（ULN）3倍的情况。这些酶水平的升高通常是肝细胞性的，并且在治疗2周后出现。肝脏损伤是无症状的，并未与黄疸、皮疹、发热或其他过敏反应迹象相关。尽管如此，肝脏损伤以及延迟性中性粒细胞减少导致高剂量菲尼尼唑在查加斯病的临床试验中停止。自从菲尼尼唑获得用于治疗非洲锥虫病的批准以来，没有关于与其使用相关的肝脏损伤的个人报告。

Fexinidazole therapy was not associated with elevations in aminotransferase or bilirubin levels or with clinically apparent liver injury during the ten day regimens used to treat African trypanosomiasis. However, evaluation of longer courses of therapy and use of higher doses in Chagas disease caused by Trypanosoma cruzi demonstrated several instances of ALT or AST elevations above 3 times the upper limit of normal (ULN), which persisted for as long as 3 months after stopping fexinidazole. The enzyme elevations were usually hepatocellular and arose after 2 weeks of therapy. The liver injury was asymptomatic and not associated with jaundice or with rash, fever or other signs of hypersensitivity. Nevertheless, the hepatic injury as well as delayed neutropenia led to discontinuation of the clinical trials of fexinidazole in high doses in Chagas disease. Since approval of fexinidazole for African trypanosomiasis, there have been no individual reports of liver injury associated with its use.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

菲辛尼达唑、M1和M2分别大约有98%、41%和57%与血浆蛋白结合。

Fexinidazole, M1, and M2 are approximately 98, 41, and 57 percent bound to plasma proteins, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

菲辛尼多唑吸收良好，尽管其吸收速率和程度与剂量不成正比；在14天的给药方案后，平均Cmax和AUClast分别增加了1.17和1.34，或者在剂量加倍或三倍时增加了1.5和1.61。吸收后，菲辛尼多唑迅速转化为其M1代谢物，随着时间的推移，M1代谢物缓慢转化为M2。这反映在菲辛尼多唑、M1和M2的Tmax分别为4（0-9）、4（0-6）和6（0-24）小时。在给予健康成人1800毫克负荷剂量，随后每天1200毫克，持续14天的情况下，菲辛尼多唑的平均Cmax在第1天为1.6 ± 0.4 μg/mL，第2天为0.8 ± 0.3 μg/mL，第3天为0.5 ± 0.2 μg/mL。M1的相关值为8.1 ± 2.2、8.0 ± 2.3和5.9 ± 2.1，而M2的值分别为7.5 ± 3.3、19.6 ± 5.4和12.5 ± 3.5 μg/mL。同样，菲辛尼多唑的AUC为14.3 ± 2.6、11.6 ± 2.2和7.0 ± 2.5，M1为102.3 ± 28.5、127.9 ± 49.2和84.2 ± 36.3，M2为110.1 ± 41.1、391.5 ± 126.7和252.4 ± 73.6 μg*h/mL。同时进食会使得菲辛尼多唑、M1和M2的Cmax和AUC增加2-5倍，而不会显著改变代谢物比例。年龄、肾功能或肝功能损害对菲辛尼多唑或其代谢物的吸收或血浆参数没有明确影响；可能需要进一步的研究来证实/反驳这些观察结果。

Fexinidazole is well absorbed, although the rate and extent of absorption are less than dose-proportional; after a 14-day administration schedule, the mean Cmax and AUClast increased by 1.17 and 1.34, or by 1.5 and 1.61, when the dose was either doubled or tripled. Following absorption, fexinidazole is rapidly converted to its M1 metabolite, which undergoes a slower transformation to M2 over time. This is reflected in the Tmax of fexinidazole, M1, and M2 as 4 (0-9), 4 (0-6), and 6 (0-24) hours, respectively. In healthy adults given an 1800 mg loading dose followed by 1200 mg daily over 14 days, the mean Cmax for fexinidazole was 1.6 ± 0.4 μg/mL on day 1, 0.8 ± 0.3 μg/mL on day 2, and 0.5 ± 0.2 μg/mL on day 3. The relevant values for M1 were 8.1 ± 2.2, 8.0 ± 2.3, and 5.9 ± 2.1, while for M2 they were 7.5 ± 3.3, 19.6 ± 5.4, and 12.5 ± 3.5 μg/mL. Similarly, the AUC for fexinidazole was 14.3 ± 2.6, 11.6 ± 2.2, and 7.0 ± 2.5, for M1 was 102.3 ± 28.5, 127.9 ± 49.2, and 84.2 ± 36.3, and for M2 was 110.1 ± 41.1, 391.5 ± 126.7, and 252.4 ± 73.6 μg\*h/mL. Concomitant food intake increases the Cmax and AUC of fexinidazole, M1, and M2 by 2-5 fold without significantly changing the metabolite ratios. There are no clear effects of age, renal, or hepatic impairment on absorption or plasma parameters of fexinidazole or its metabolites; further studies may be required to confirm/refute these observations.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

消除几乎完全在肾外进行；在大约168小时内，约有0.75-3.15%的氟硝唑剂量以M1和M2代谢物的形式在尿液中回收。

Elimination is almost entirely extra-renal; roughly 0.75-3.15% of a fexinidazole dose was recovered in urine over 168 h, primarily as M1 and M2 metabolites.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

菲辛尼多唑的表观分布容积为3222 ± 1199升。

Fexinidazole has an apparent volume of distribution of 3222 ± 1199 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

菲辛尼多唑的平均表观第四天清除率为161 ± 37升/小时。

Fexinidazole has a mean apparent day 4 clearance of 161 ± 37 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933290090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

非昔硝唑简介

非昔硝唑是“被忽视疾病药物计划”与赛诺菲合作开发的一种DNA合成抑制剂，用于口服治疗人类非洲锥虫病（HAT）和恰加斯病。它也是目前唯一一种全口服治疗方法，能够同时治疗HAT的第一阶段以及虫体越过血脑屏障导致患者出现神经精神症状的第二阶段。

非昔硝唑是一种5-硝基咪唑衍生物，最初由Hoechst公司研发并于1984年首次合成。它于2015年由强生公司以商品名Vadimeza上市销售。

生物活性

Fexinidazole（HOE 239, Fexinidazole Winthrop）是一种DNA合成抑制剂，具有双重代谢产物：亚砜和磺酰基化合物。它们在体外对所有测试的寄生虫菌株显示出杀灭活动性，IC50值范围为0.7-3.3 μM（0.2-0.9 μg/ml）。

体内研究

Fexinidazole (HOE 239; 20-50 mg/kg/day 腹腔注射或 25-100 mg/kg/day 口服；连续四天) 具有抗锥虫活性。在一项动物模型中，NMRI雌性小鼠（体重20-25 g），采用腹腔注射 (20, 50 mg/kg) 或口服给药(25, 50, 100 mg/kg；每日一次；连续四天)，结果显示100 mg/kg/d 口服剂量具有完全治疗效果。

合成过程

非昔硝唑的合成步骤如下：

1. 磺胺甲恶唑与苯环反应：首先，将“湿”盐酸非昔硝唑（148g）混悬在420ml丙酮中并加热至52℃。加入115ml预热水（52℃），然后向其中逐步加入66.0g 25％氨水，同时保持温度为52℃直至完全溶解。

2. 分离下层水相：让反应混合物静置20分钟不搅拌后，从混合物中分离出下层水相。在剩余的丙酮溶液中加入560ml水以促进非昔硝唑碱结晶形成。

3. 冷却与过滤：将上述固体冷却至5℃，然后过滤并用200ml纯水洗涤两次，最后在40℃空气中干燥，得到88.7g非昔硝唑产率约为65％（重量）。

合成步骤细节

1. 盐酸非昔硝唑的制备：首先将“湿”盐酸非昔硝唑（148g）混悬于420ml纯丙酮中，并加热至52℃直至完全溶解。向该溶液中加入0.6g炭粉并搅拌15分钟，随后进行过滤处理。

2. 洗滤器与干燥：用55-58℃的热丙酮洗涤滤纸，之后将过滤液冷却至0℃以结晶非昔硝唑。过滤后两次用80ml纯丙酮洗涤晶体，并在空气中于40℃下干燥得到最终产品。

靶点

Fexinidazole的主要靶点为DNA合成（未给出具体数值）。

体外研究

代谢产物活性

• Fexinidazole的两个主要代谢产物是亚砜和磺酰基化合物，它们在体外显示了杀灭所有测试寄生虫菌株的活动性，IC50值范围为0.7-3.3 μM（0.2-0.9 μg/ml）。

以上信息总结了非昔硝唑的主要特性和合成方法。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  非昔硝唑 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 1.0h， 以72%的产率得到1-methyl-2-(4-methylmercaptophenyloxymethyl)-5-nitroimidazole hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOD FOR PREPARING PHENYLOXYMETHYL-NITRO-IMIDAZOLE DERIVATIVES AND USE OF SAME
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS PHÉNYLOXYMÉTHYL-NITRO-IMIDAZOLE ET LEUR UTILISATION

  摘要：

  Fexinidazole是根据以下步骤制备的方法：a）在适合进行亲核取代反应的无水有机溶剂中，在碱性碳酸盐粉末悬浮液的存在下，将1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑与甲磺酰氯反应；b）在所得反应介质中加入4-甲基巯基苯酚的同一种有机溶剂；c）将fexinidazole作为其盐酸盐从反应混合物中分离出来；d）将该盐酸盐转化为fexinidazole，可选择性地对后者进行纯化。

  公开号：

  WO2014079497A1
• 作为产物：
  描述：

  3-Methyl-2-[(4-methylsulfanylphenoxy)methyl]imidazole-4-carboxylic acid 在 nitronium tetrafluoborate 、 silver carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 以82%的产率得到非昔硝唑
  参考文献：
  名称：

  银（I）促进的IPSO羧酸由四氟硼酸硝的-Nitration

  摘要：

  已经描述了使用四氟硼酸硝基鎓和碳酸银在二甲基乙酰胺中将一系列脂族和芳族羧酸区域选择性硝化为它们相应的硝基化合物的新颖而有效的方法。据信这种转化是通过烷基-银或芳基-银中间体进行的，该中间体随后与硝鎓离子反应形成硝基物质。温和的反应条件下，宽范围的官能团的耐受性，并形成仅的本位相比，硝基烷基和硝基芳烃的合成公知的方法时-nitrated产品是这种方法的关键特征。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.5b02133

文献信息

• [EN] EXPANDED THERAPEUTIC POTENTIAL IN NITROHETEROARYL ANTIMICROBIALS<br/>[FR] POTENTIEL THÉRAPEUTIQUE ÉTENDU DANS DES ANTIMICROBIENS À NITROHÉTÉROARYLE
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2014205414A1

  公开（公告）日：2014-12-24

  Disclosed herein are antimicrobial compounds compositions, pharmaceutical compositions, the use and preparation thereof. Some embodiments relate to imidazole, thiazole, and furan derivatives and their use as therapeutic agents.

  本文披露了抗微生物化合物组合物、药物组合物及其使用和制备。一些实施例涉及咪唑、噻唑和呋喃衍生物及其作为治疗剂的用途。
• [EN] BORON-CONTAINING SMALL MOLECULES AS ANTI-PROTOZOAL AGENT<br/>[FR] PETITES MOLÉCULES BORÉES EN TANT QU'AGENT ANTI-PROTOZOAIRE
  申请人：ANACOR PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011116348A1

  公开（公告）日：2011-09-22

  This invention provides, among other things, novel compounds useful for treating protozoal infections, pharmaceutical compositions containing such compounds, as well as combinations of these compounds with at least one additional therapeutically effective agent. The compounds are of the formula, wherein Y' is a halogen, Y is halosubstituted alkyl, or a salt thereof.

  这项发明提供了用于治疗原虫感染的新型化合物，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物与至少一种额外治疗有效药剂的组合物。这些化合物的化学式为，其中Y'是卤素，Y是卤代烷基，或其盐。
• [EN] BORON-CONTAINING SMALL MOLECULES AS ANTIPROTOZOAL AGENTS<br/>[FR] PETITES MOLÉCULES CONTENANT DU BORE EN TANT QU'AGENTS ANTI-PROTOZOAIRES
  申请人：ANACOR PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011022337A1

  公开（公告）日：2011-02-24

  This invention provides novel compounds of the following formula useful for treating protozoal infections, pharmaceutical compositions containing such compounds, as well as combinations of these compounds with at least one additional therapeutically effective agent.

  这项发明提供了以下公式的新化合物，用于治疗原虫感染，包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物与至少一种额外治疗有效药剂的组合。
• [EN] BORON-CONTAINING SMALL MOLECULES AS ANTIPROTOZOAL AGENTS<br/>[FR] PETITES MOLÉCULES CONTENANT DU BORE EN TANT QU'AGENTS ANTIPROTOZOAIRES
  申请人：ANACOR PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011019612A1

  公开（公告）日：2011-02-17

  This invention provides, among other things, novel compounds useful for treating protozoal infections, pharmaceutical compositions containing such compounds, as well as combinations of these compounds with at least one additional therapeutically effective agent. The compounds are of formula (I), wherein Z is S or O; and X is selected from the group consisting of substituted phenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and unsubstituted cycloalkyl, or a salt thereof.

  这项发明提供了用于治疗原虫感染的新型化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物与至少一种额外治疗有效药剂的组合物。这些化合物的化学式为(I)，其中Z为S或O；X选自取代苯基、取代或未取代杂环烷基和未取代环烷基的群，或其盐。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS INHIBITORS OF N-MYRISTOYL TRANSFERASE<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA N-MYRISTOYL TRANSFÉRASE
  申请人：IMP INNOVATIONS LTD

  公开号：WO2017001812A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  This invention provides compounds of formula (I) and salts thereof, which have activity as inhibitors of N-myristoyl transferase (NMT). The invention also relates to uses of such compounds as medicaments, in particular in the treatment of a disease or disorder in which inhibition of N-myristoyl transferase provides a therapeutic or prophylactic effect, including protozoan infections (such as malaria and leishmaniasis), viral infections (such as human rhinovirus and HIV), and hyperproliferative disorders (such as B-cell lymphoma).

  这项发明提供了式（I）的化合物及其盐，具有作为N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制剂的活性。该发明还涉及将这类化合物用作药物的用途，特别是在治疗需要抑制N-肉豆蔻酰转移酶以产生治疗或预防效果的疾病或紊乱中，包括原虫感染（如疟疾和利什曼病）、病毒感染（如人类鼻病毒和HIV）以及高增殖性疾病（如B细胞淋巴瘤）。