2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯 | 155742-64-6

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯
• 中文别名: 2-(2-氯-0-亚氨乙基)肼甲酸甲酯；2-(2-氯-1-亚氨基乙基)肼羧酸甲酯；2-(2-氯-1-亚氨乙基)肼甲酸甲酯
• 英文名称: amidrazone
• 英文别名: 2-(2-chloro-1-iminoethyl)hydrazinecarboxylic acid methyl ester；N'-(1-amino-2-chloroethylidene)hydrazine carboxylic acid methyl ester；N-methylcarboxy-2-chloroacetamidarazone；N-methylcarboxy-2-chloroacetamidrazone；Methyl 2-(2-chloro-1-iminoethyl)-hydrazinecarboxylate；methyl N-[(1-amino-2-chloroethylidene)amino]carbamate
• CAS: 155742-64-6
• 化学式: C₄H₈ClN₃O₂
• mdl: MFCD09840880
• 分子量: 165.579
• InChiKey: JAIGTTPBXVVFPN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >125°C (dec.)
• 密度：
  1.43
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微、加热、超声处理）、DMSO（轻微）、甲醇（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  76.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2928000090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存放于惰性气体中，避免接触空气。

制备方法与用途

用途

2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯是合成阿瑞匹坦（英文名aprepitant）过程中非常重要的中间体。阿瑞匹坦是一种神经激肽1(NK-1)受体阻滞剂，于2003年由美国FDA批准上市。它通过与中枢神经系统及其外围的NK-1受体结合来阻断P物质的作用。

制备

在氮气保护下，将氯乙腈50g（0.67mol）和200ml甲醇加入到1000ml三口瓶中，并冷却至0℃。随后，将1g甲醇钠溶于50ml甲醇中，慢慢滴加至反应瓶内。滴加完毕后，升温至室温并搅拌30分钟。接着，添加1.06ml冰醋酸，再向混合物中滴加39g（0.43mol）肼基甲酸甲酯的250ml甲醇溶液。滴加完毕后，继续搅拌30分钟。然后减压浓缩反应液至近干，加入1000ml丙酮，并在室温下搅拌打浆30min。过滤后得到淡黄色固体，经过50℃鼓风干燥，最终获得70.1g 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯，收率为93.1%，HPLC纯度为99.8%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉 、 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯 在 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯 作用下， 生成 methyl N-[(E)-[1-amino-2-[2-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]ethylidene]amino]carbamate
  参考文献：
  名称：

  一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法

  摘要：

  本发明涉及一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法。所述福沙匹坦二甲葡胺如式(I)所示，该方法包括步骤一、二、三、四，最后经氢化还原得到式(I)化合物，步骤一是式(II)化合物与格氏试剂反应，在钯碳与甲酸铵存在的条件下生成式(III)化合物。该制备方法步骤简单、反应产率更高、副产物少，反应条件易控，适合医药工业化生产。

  公开号：

  CN103030668A
• 作为产物：
  描述：

  氯化氰 生成 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  Morpholine compounds are prodrugs useful as tachykinin receptor

  摘要：

  通用结构式为：##STR1## 的替代杂环是一种在治疗炎症性疾病、疼痛或偏头痛、哮喘和呕吐方面有用的Tachykinin受体拮抗剂。

  公开号：

  US05691336A1
• 作为试剂：
  描述：

  (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉 、 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯 在 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯 作用下， 生成 methyl N-[(E)-[1-amino-2-[2-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]ethylidene]amino]carbamate
  参考文献：
  名称：

  Morpholine compounds are prodrugs useful as tachykinin receptor

  摘要：

  通用结构式为：##STR1## 的替代杂环是一种在治疗炎症性疾病、疼痛或偏头痛、哮喘和呕吐方面有用的Tachykinin受体拮抗剂。

  公开号：

  US05691336A1

文献信息

• PROCESS FOR PURIFICATION OF APREPITANT
  申请人：Parthasaradhi Reddy Bandi

  公开号：US20090149462A1

  公开（公告）日：2009-06-11

  The present invention relates to a process for obtaining pure aprepitant substantially free of undesired diastereomeric isomer, namely 5-[2(S)-[1(RS)-[3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethoxy]-3-(S)-(4-fluorophenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4-triazol-3-one. The present invention further provides an improved process for preparation of aprepitant crystalline form II. The present invention also relates to novel amorphous form of aprepitant, a process for its preparation and to a pharmaceutical composition comprising it. The present invention further relates to aprepitant having a mean particle size of less than about 11.5 microns, a process for its preparation and to a pharmaceutical composition comprising it. Thus, for example, aprepitant having a content of diastereomeric impurity of 1.1% is dissolved in ethyl acetate at 70° C., the solution is concentrated to half the initial volume by distilling off ethyl acetate, and the resulting solid is collected at 0-5° C. to give pure aprepitant substantially free of its diastereomeric impurity.

  本发明涉及一种几乎不含不需要的立体异构体，即5-[2(S)-[1(RS)-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮的纯阿瑞吡坦的制备工艺。本发明进一步提供了一种改进的制备阿瑞吡坦II型结晶形式的方法。本发明还涉及一种新的阿瑞吡坦无定形形式、其制备方法以及包含该无定形形式的药物组合物。本发明还涉及平均粒径小于约11.5微米的阿瑞吡坦、其制备方法以及包含它的药物组合物。因此，例如，含有1.1%立体异构体杂质的阿瑞吡坦在70°C下溶于乙酸乙酯中，通过蒸馏掉乙酸乙酯将溶液浓缩到初始体积的一半，然后在0-5°C下收集所得固体，以得到几乎不含其立体异构体杂质的纯阿瑞吡坦。
• [EN] 8-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE ETHER DERIVATIVES AND THEIR USE AS NEUROKININ RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES D'ETHER 8-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'ANTAGONISTES DE RECEPTEUR DE NEUROKININE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2004031185A1

  公开（公告）日：2004-04-15

  The present invention relates compounds of the formula (I) : wherein X represents hydrogen, C1-4alkyl optionally substituted by a hydroxy, methoxy or benzyloxy group, or CO2(C1-2alkyl); Z is -CR9R10CH2- or -CH2CR9R10-; and R1, R2, R3, R4, R5 and R6 are as defined herein. The compounds are of particular use in the treatment or prevention of depression, anxiety, pain, inflammation, migaine, emesis or postherpetic neuralgia.

  本发明涉及以下式(I)的化合物：其中X代表氢，C1-4烷基，可选择地被羟基，甲氧基或苄氧基取代，或CO2(C1-2烷基)；Z为-CR9R10CH2-或-CH2CR9R10-；而R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。这些化合物在治疗或预防抑郁症、焦虑、疼痛、炎症、偏头痛、呕吐或带状疱疹后神经痛方面具有特殊用途。
• [¹⁴C]Dimethyltitanocene and [¹⁴C]Methyl(methyltrimethylsilyl) titanocene-Reagents for the [¹⁴C]olefination of carbonyl compounds: synthesis of [¹⁴C]Aprepitant
  作者：M. A. Wallace、D. C. Dean、D. G. Melillo

  DOI：10.1002/jlcr.1667

  日期：2009.9.30

  A neurokinin (NK-1) receptor antagonist, [14C]Aprepitant, was synthesized using two labeled olefination reagents: [14C]dimethyltitanocene 1 and [14C]methyl (methyltrimethylsilyl)titanocene 7. Both reagents can be readily prepared from [14C]methyllithium and have been shown to convert a variety of carbonyls to [14C]methylenes in good radiochemical yields. Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.

  神经激肽 (NK-1) 受体拮抗剂 [14C]Aprepitant 是使用两种标记的烯化试剂合成的：[14C]二甲基二茂钛 1 和 [14C] 甲基（甲基三甲基甲硅烷基）二茂钛 7。这两种试剂都可以从 [14C] 甲基锂轻松制备并且已被证明可以以良好的放射化学产率将各种羰基转化为 [14C] 亚甲基。版权所有 © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.
• Cyclohexyl derivatives and their use as therapeutic agents
  申请人：——

  公开号：US20030225059A1

  公开（公告）日：2003-12-04

  The present invention relates compounds of the formula (I): wherein ring A is a phenyl or pyridyl ring; X represents a linker selected from the group consisting of: (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l) and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R?17, R 18 , R 19 , R 21a and R 21b are as defined herein. The compounds are of particular use in the treatment or prevention of depression, anxiety, pain, inflammation, migraine, emesis or postherpetic neuralgia. 1 2

  本发明涉及以下式(I)的化合物：其中环A是苯环或吡啶环；X代表从以下组中选择的连接基：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)和R，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R15、R16、R?17、R18、R19、R21a和R21b如本文所定义。这些化合物在治疗或预防抑郁症、焦虑、疼痛、炎症、偏头痛、呕吐或带状疱疹后神经痛方面特别有用。
• 4,4-Disubstituted Piperidine High-Affinity NK₁ Antagonists:  Structure−Activity Relationships and <i>in Vivo</i> Activity
  作者：Graeme I. Stevenson、Ian Huscroft、Angus M. MacLeod、Christopher J. Swain、Margaret A. Cascieri、Gary G. Chicchi、Michael I. Graham、Timothy Harrison、Fintan J. Kelleher、Marc Kurtz、Tamara Ladduwahetty、Kevin J. Merchant、Joseph M. Metzger、D. E. MacIntyre、Sharon Sadowski、Balbinder Sohal、Andrew P. Owens

  DOI：10.1021/jm980376b

  日期：1998.11.1

  high-affinity NK1 antagonists based on the 4,4-disubstituted piperidine ring system. Further structure-activity studies have now established that for high NK1 affinity the benzyl ether side chain must be 3,5-disubstituted and highly lipophilic, the optimal side chain being the 3, 5-bis(trifluoromethyl)benzyl ether, 12 (hNK1 IC50 = 0.95 nM). Additional studies have shown that this class of NK1 antagonist tolerates

  这些实验室的先前报道的研究描述了基于4,4-二取代哌啶环系统的一系列新型高亲和力NK1拮抗剂的设计。进一步的结构活性研究现已确定，对于高NK1亲和力，苄基醚侧链必须为3,5-二取代且高度亲脂性，最佳侧链为3,5-双（三氟甲基）苄基醚12（hNK1 IC50 = 0.95 nM）。进一步的研究表明，这类NK1拮抗剂可耐受哌啶氮上更广泛的取代基，包括酰基（38）（hNK1 IC50 = 5.3 nM）和磺酰基（39）（hNK1 IC50 = 5.7 nM）衍生物。经过初步的药代动力学分析，在树脂毒素诱导的血管渗漏模型中选择了两种化合物（32和43）用于体内研究，