盐酸阿扎司琼 | 123040-69-7

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 止吐催吐药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 中文名称: 盐酸阿扎司琼
• 中文别名: (±)-N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酰胺；阿扎司琼；N-(1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐；N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐；(±)-N-(1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐
• 英文名称: azasetron
• 英文别名: N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide；6-chloro-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-quinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide；Y-25130；Y25130；(+/-)-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide；N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide
• CAS: 123040-69-7
• 化学式: C₁₇H₂₀ClN₃O₃
• 分子量: 349.817
• InChiKey: WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  301-303°C
• 沸点：
  558.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  61.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  SP5670000
• 海关编码：
  32041300
• 安全说明：
  S22,S24/25
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

简介

阿扎西隆是一种强效、高选择性、使用安全且副作用较低的5-HT3受体拮抗剂，主要用于预防和治疗由肿瘤化疗、放疗或手术引起的恶心与呕吐。其独特之处在于不仅能有效抑制急性恶心和呕吐，还能更佳地应对延迟性恶心和呕吐。

阿扎西隆的主要合成路径是从5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯开始，经过硝化、缩合环合反应，再进行甲基化、水解、氯化、胺解和成盐等步骤最终制得所需产品。

作用特点

本品属于五羟色胺3型（5-HT3）受体拮抗剂类止吐药。其显著特点是强效且选择性地拮抗5-HT3受体，而无多巴胺受体的拮抗作用。与5-HT3受体的高度亲和力使其效力比甲氧氯普胺约强410倍，是恩丹西酮的两倍，几乎等同于格拉司琼。

化学性质

盐酸阿扎西隆（Azasetron Hydrochloride）化学式为C₁₇H₂₀ClN₃O₃·HCl。其熔点在281℃（分解），也有资料指出305℃（分解）。该物质从氯化氢的乙醇溶液中结晶，静脉注射给药后雄性大鼠和雌性大鼠的半数致死量分别为135 mg/kg 和132 mg/kg。

用途

阿扎西隆是一种选择性和强效的5-HT3受体拮抗剂，对其他受体的亲和力很低或不存在。此外，它还用作抗肿瘤药物。

生产方法

合成阿扎西隆的主要步骤包括：首先，在硫酸溶液中以硝酸对5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯进行硝化生成中间产物；接着通过水解、铁粉和氯化铵还原为胺类化合物，然后在碳酸氢钠催化下与氯乙酰氯进行酰化环合反应生成相应产物。随后，在二甲基甲酰胺中使用碳酸钾作为催化剂，以碘甲烷对其进行甲基化处理，再经水解生成羧酸，最后通过与3-氨基奎宁的缩合得到阿扎西隆。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸阿扎司琼 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以96.3%的产率得到盐酸阿扎司琼
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸阿扎司琼的合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种新路线的盐酸阿扎司琼，属于医药技术领域。该方法以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯为起始原料，在醇-碱水溶液中水解为6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸，再利用TBTU活化羧酸后直接与3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合，最后与浓盐酸成盐制得盐酸阿扎司琼。本发明利用TBTU作为缩合试剂，简化了反应步骤，减少了给环境及设备带来的污染，且后处理更加方便，后期纯化更加容易，更加有利产品工业化生产。

  公开号：

  CN103351386B
• 作为产物：
  描述：

  5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯 在 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 硫酸 、 硝酸 、 铁粉 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 氯化铵 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 盐酸阿扎司琼
  参考文献：
  名称：

  3,4-二氢-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-8-羧酰胺衍生物的合成和药理作用，它是一类新型的5-羟色胺-3（5-HT3）高效受体拮抗剂。

  摘要：

  合成了一系列3,4-二氢-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-8-羧酰胺衍生物，并通过其拮抗von Bezold-Jarish的能力评估了血清素3（5-HT3）受体的拮抗活性。 （BJ）在大鼠中的作用。带有1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基部分作为基本功能的衍生物在8位羧酰胺上显示出比带有其他三个基本部分的衍生物更强的拮抗活性。该系列的构效关系表明，甲基和氯基分别更有效地取代了位置4和6。该系列中的代表性化合物15（Y-25130）对BJ效应表现出强大的拮抗活性（ED50 = 1.3微克/千克iv），对5-HT3受体具有高亲和力（Ki = 2）。

  DOI：

  10.1248/cpb.40.624

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] PROCESSES FOR MAKING TRIAZOLO[4,5D] PYRAMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PREPARATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZOLO [4,5 D] PYRIMIDINE ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CORVUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018183965A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Provided herein are, inter alia, methods for making triazolo[4,5]pyramidine derivatives and intermediates thereof that are useful for treating diseases.

  本文提供了制备三氮杂[4,5]吡啶衍生物及其中间体的方法，这些衍生物对治疗疾病有用。