6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-8-羧酸 | 123040-79-9

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 中文名称: 6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-8-羧酸
• 中文别名: 6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酸；6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧-2H-1,4-苯并恶嗪-8-羧酸；6-氯-4-甲基-3,4-二氢-3-氧代-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸(盐酸阿扎司琼中间体)；阿扎司琼中间体3
• 英文名称: 6-chloro-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxylic acid
• 英文别名: 6-Chloro-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-8-carboxylic acid；6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxylic acid
• CAS: 123040-79-9
• 化学式: C₁₀H₈ClNO₄
• 分子量: 241.631
• InChiKey: ZTIKBJABRWRXFK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  241-243°C
• 沸点：
  556.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.516

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在室温、干燥密封的环境中。

制备方法与用途

用途：用于制备药物阿扎司琼的中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-8-羧酸 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 氯仿 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 盐酸阿扎司琼
  参考文献：
  名称：

  3,4-二氢-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-8-羧酰胺衍生物的合成和药理作用，它是一类新型的5-羟色胺-3（5-HT3）高效受体拮抗剂。

  摘要：

  合成了一系列3,4-二氢-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-8-羧酰胺衍生物，并通过其拮抗von Bezold-Jarish的能力评估了血清素3（5-HT3）受体的拮抗活性。 （BJ）在大鼠中的作用。带有1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基部分作为基本功能的衍生物在8位羧酰胺上显示出比带有其他三个基本部分的衍生物更强的拮抗活性。该系列的构效关系表明，甲基和氯基分别更有效地取代了位置4和6。该系列中的代表性化合物15（Y-25130）对BJ效应表现出强大的拮抗活性（ED50 = 1.3微克/千克iv），对5-HT3受体具有高亲和力（Ki = 2）。

  DOI：

  10.1248/cpb.40.624
• 作为产物：
  描述：

  5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯 在 sodium hydroxide 、 铁粉 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 氯化铵 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-8-羧酸
  参考文献：
  名称：

  3,4-二氢-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-8-羧酰胺衍生物的合成和药理作用，它是一类新型的5-羟色胺-3（5-HT3）高效受体拮抗剂。

  摘要：

  合成了一系列3,4-二氢-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-8-羧酰胺衍生物，并通过其拮抗von Bezold-Jarish的能力评估了血清素3（5-HT3）受体的拮抗活性。 （BJ）在大鼠中的作用。带有1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基部分作为基本功能的衍生物在8位羧酰胺上显示出比带有其他三个基本部分的衍生物更强的拮抗活性。该系列的构效关系表明，甲基和氯基分别更有效地取代了位置4和6。该系列中的代表性化合物15（Y-25130）对BJ效应表现出强大的拮抗活性（ED50 = 1.3微克/千克iv），对5-HT3受体具有高亲和力（Ki = 2）。

  DOI：

  10.1248/cpb.40.624

文献信息

• Development of Potent Serotonin-3 (5-HT3) Receptor Antagonists. II. Structure-Activity Relationships of N-(1-Benzyl-4-methylhexahydro-lH-1,4-diazepin-6-yl)carboxamides.
  作者：Hiroshi HARADA、Toshiya MORIE、Yoshimi HIROKAWA、Hideo TERAUCHI、Iwao FUJIWARA、Naoyuki YOSHIDA、Shiro KATO

  DOI：10.1248/cpb.43.1912

  日期：——

  reflex in rats are described. Heteroaromatic rings such as pyrrole, thiophene, furan, pyridine, pyridazine, 1,2-benzisoxazole, indole, quinoline, and isoquinoline rings showed weak 5-HT3 receptor antagonistic activity. Within this series, use of the 1H-indazole ring as an aromatic moiety led to a substantial increase of the activity; the 1H-indazolylcarboxamides 54, 57, 97, and 102 showed potent 5-HT3

  我们对4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的研究导致发现N-（1,4-二甲基六氢-1H-1,4-二氮杂-6-6基）苯甲酰胺9和1-苄基-4 -甲基六氢-1H-1,4-二氮杂analogue类似物10是有效的血清素3（5-HT3）受体拮抗剂。描述了结构和活性关系（SAR）研究9和10的芳香核对大鼠von Bezold-Jarisch反射的抑制作用。杂芳族环，如吡咯，噻吩，呋喃，吡啶，哒嗪，1,2-苯并恶唑环，吲哚，喹啉和异喹啉环显示弱的5-HT3受体拮抗活性。在这个系列中，使用1H-吲唑环作为芳族部分会导致活性的大幅提高。1H-吲唑基羧酰胺54、57、97和102显示出有效的5-HT3受体拮抗活性。
• 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
  申请人：成都大学

  公开号：CN110563721A

  公开（公告）日：2019-12-13

  本发明提供了一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明方法是以5‑氯水杨酸甲酯为原料，经乙酸酐硝化，氯化亚锡室温还原后采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂并采用“一锅法”合成中间体V(6‑氯‑4‑甲基‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑8‑羧酸甲酯)，中间体V经水解得6‑氯‑4‑甲基‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑8‑甲酸(VI)，VI在TBTU催化下与游离的3‑氨基奎宁环双盐酸盐反应1h后成盐即得I(盐酸阿扎司琼)。本发明每步收率较高，后处理简单，每步反应时间较短，条件温和，同时采用低毒环保试剂，降低了能耗，节约了成本，更加利于工业化生产。
• Synthesis and Structure−Affinity Relationships of Novel <i>N</i>-(1-Ethyl-4-methylhexahydro-1,4-diazepin-6-yl)pyridine-3-carboxamides with Potent Serotonin 5-HT₃ and Dopamine D₂ Receptor Antagonistic Activity
  作者：Yoshimi Hirokawa、Iwao Fujiwara、Kenji Suzuki、Hiroshi Harada、Takashi Yoshikawa、Naoyuki Yoshida、Shiro Kato

  DOI：10.1021/jm020270n

  日期：2003.2.1

  dopamine D(2) receptor while keeping a potent serotonin 5-HT(3) receptor binding affinity. As a result of structure-affinity relationships, the 5-bromo-2-methoxy-6-methylaminopyridine-3-carboxamide 53 was selected as the most promising product showing a high binding affinity for both receptors. Compound 53 affinity for the dopamine D(2) and serotonin 5-HT(3) receptors was much more potent than that of

  制备了由相应的苯甲酰胺5衍生的N-（1-乙基-4-甲基六氢-1,4-二氮杂-6-6-基）吡啶-3-甲酰胺的结构原始系列，并评估了其对多巴胺D（ 2）和分别使用大鼠纹状体和大鼠皮质膜的血清素5-HT（3）受体。许多合成的吡啶-3-羧酰胺对5-羟色胺5-HT（3）受体具有纳摩尔结合亲和力，对多巴胺D（2）受体具有中等至高结合亲和力。在吡啶环的5-位和6-位上分别引入更具亲脂性的溴原子和甲基氨基，增强了对多巴胺D（2）受体的亲和力，同时保持了强大的5-羟色胺5-HT（3）受体结合亲和力。由于结构相似性关系，选择5-溴-2-甲氧基-6-甲基氨基吡啶-3-羧酰胺53作为最有前途的产品，该产品对两种受体都具有高结合亲和力。化合物53对多巴胺D（2）和5-羟色胺5-HT（3）受体的亲和力比甲氧氯普胺（多巴胺D（2）受体； 23.3 nM对444 nM，5-羟色胺5-HT（3）受体的亲和力强得多。 0.97
• 一种盐酸阿扎司琼的制备方法
  申请人：扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司

  公开号：CN104557907B

  公开（公告）日：2016-06-01

  本发明公开了一种盐酸阿扎司琼的制备方法。以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-8-羧酸甲酯为起始物料经水解制得羧酸，再与2,2ˊ-二硫二苯并噻唑在三乙胺和亚磷酸三乙酯的作用下进行缩合，得羧酸-2-苯并噻唑硫酯的活化酯，无需分离，直接与3-氨基奎宁环碱性水溶液缩合、成盐制得盐酸阿扎司琼，避免了多步反应和对环境的污染，反应条件温和，收率较高，适合工业化。
• 一种盐酸阿扎司琼的合成方法
  申请人：南京正大天晴制药有限公司

  公开号：CN103351386B

  公开（公告）日：2016-05-18

  本发明涉及一种新路线的盐酸阿扎司琼，属于医药技术领域。该方法以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯为起始原料，在醇-碱水溶液中水解为6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸，再利用TBTU活化羧酸后直接与3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合，最后与浓盐酸成盐制得盐酸阿扎司琼。本发明利用TBTU作为缩合试剂，简化了反应步骤，减少了给环境及设备带来的污染，且后处理更加方便，后期纯化更加容易，更加有利产品工业化生产。