(+)-抗生素K252A | 99533-80-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: (+)-抗生素K252A
• 中文别名: (+)-抗生素 K 252A
• 英文名称: K-252a
• 英文别名: K252a；(9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-10-(methoxycarbonyl)-9-methyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-one；(9S,10R,12R)-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodi-azocine-10-carboxylic acid methyl ester；(9α,10β,12α)-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocine-10-carboxylic acid methyl ester；(9S,10R,12R)-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocine-10-carboxylic acid methyl ester；(9S,10R,12R)-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocine-10-carboxylic acid methyl ester；Antibiotic K 252a；methyl (15S,16R,18R)-16-hydroxy-15-methyl-3-oxo-28-oxa-4,14,19-triazaoctacyclo[12.11.2.115,18.02,6.07,27.08,13.019,26.020,25]octacosa-1,6,8,10,12,20,22,24,26-nonaene-16-carboxylate
• CAS: 99533-80-9
• 化学式: C₂₇H₂₁N₃O₅
• 分子量: 467.481
• InChiKey: KOZFSFOOLUUIGY-SOLYNIJKSA-N

物化性质

• 熔点：
  262-273℃ (decomposition) (methanol )
• 沸点：
  685.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.68
• 闪点：
  87℃
• 溶解度：
  DMF：1 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  94.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S24/25
• 危险标志：
  GHS08
• 危险性描述：
  H360D,H371
• 危险性防范说明：
  P201,P260,P308 + P311

制备方法与用途

K-252a

简介 K-252a 是一种从土壤真菌Nocardiopsis sp.中分离得到的十字孢碱类似物，是蛋白激酶抑制剂。其对PKC、PKA、II型钙调素依赖性激酶和磷酸化酶激酶的IC50值分别为470 nM、140 nM、270 nM和1.7 nM。此外，K-252a 还有效抑制 NGF 受体 gp140trk 的酪氨酸蛋白激酶 (TRK) 活性，IC50 值为3 nM。

生物活性 K-252a 对多种蛋白激酶的抑制作用包括：

• PKC：IC50 470 nM
• PKA：IC50 140 nM
• II型钙调素依赖性激酶：IC50 270 nM
• 磷酸化酶激酶：IC50 1.7 nM

体外研究 在细胞实验中，K-252a 表现出显著的生物活性：

• Western Blot 分析：使用 LINC00641 过表达细胞系，在 NGF (50 ng/mL) 存在下，以 1.7 nM 浓度孵育6小时后，检测到 Akt 和 TrkB 磷酸化水平的降低。
• 细胞活力测定：对于 PC12 子克隆 h 细胞，在3至100 nM 浓度范围内，8天的孵育抑制了 NGF 促进的神经突生长。

体内研究 在动物实验中，K252a 的使用显示出了显著效果：

• 模型动物：小鼠
• 给药剂量与途径：20 mg/kg/日，经腹腔注射连续5天
• 结果：抑制 TrkB 通路后，减轻了多巴胺（TH）诱导的神经保护作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-抗生素K252A 在 三乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 蛋白激酶仰制剂KT5823
  参考文献：
  名称：

  Synthetic Process Development of Antitumor Agent KT6587, an Indolocarbazole Alkaloid K252a Derivative

  摘要：

  A facile and large-scale preparation process of an antitumor. agent KT6587 (2), derived from an indolocarbazole alkaloid K252a (1), has been developed, The new synthetic process requires four steps: (i) selective N-silylation of the amide group of 1 with tert-butyldimethylsilyl chloride, (ii) methylation of the hydroxy group, (iii) deprotection under aqueous acidic conditions to afford 3, and (iv) reduction of the methoxycarbonyl group to obtain 2, The key strategic improvement is to obtain fine quality of the intermediate 3 in a reasonable yield with reproducibility. This new process improves the overall yield from 33% to 70% without tedious chromatographic separations and hazardous conditions, Multikilogram quantities of KT6587 (2) for early clinical evaluation have been obtained by this method.

  DOI：

  10.1021/op980087x
• 作为产物：
  描述：

  (15S,18R)-15-methyl-28-oxa-4,14,19-triazaoctacyclo[12.11.2.115,18.02,6.07,27.08,13.019,26.020,25]octacosa-1,6,8,10,12,20,22,24,26-nonaene-3,16-dione 在 吡啶 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 氢氧化钾 、 甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 29.75h， 生成 (+)-抗生素K252A
  参考文献：
  名称：

  Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-K252a

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja990909l

文献信息

• Neurotrophic 3,9-Bis[(alkylthio)methyl]- and -Bis(alkoxymethyl)-K-252a Derivatives
  作者：Masami Kaneko、Yutaka Saito、Hiromitsu Saito、Tadashi Matsumoto、Yuzuru Matsuda、Jeffry L. Vaught、Craig A. Dionne、Thelma S. Angeles、Marcie A. Glicksman、Nicola T. Neff、David P. Rotella、James C. Kauer、John P. Mallamo、Robert L. Hudkins、Chikara Murakata

  DOI：10.1021/jm970031d

  日期：1997.6.1

  A series of 3,9 disubstituted [(alkylthio)methyl]- and (alkoxymethyl)-K-252a derivatives was synthesized with the aim of enhancing and separating the neurotrophic properties from the undesirable NGF (trk A kinase) and PKC inhibitory activities of K-252a. Data from this series reveal that substitution in the 3- and 9-positions of K-252a with these groups reduces trk A kinase inhibitory properties approximately

  合成了一系列3,9二取代的[（烷硫基甲基）]-和（烷氧基甲基）-K-252a衍生物，目的是增强和分离神经营养特性与不良的NGF（trk A激酶）和K的PKC抑制活性-252a。来自该系列的数据表明，用这些基团取代K-252a的3位和9位会降低trk A激酶的抑制特性，大约100到> 500倍，同时保持或在某些情况下增强神经营养活性。通过这项研究，通过增强胚胎大鼠脊髓和基底前脑培养物中胆碱乙酰基转移酶的活性，可以确定3,9-双[（（乙硫基）甲基] -K-252a（8））是一种有效的体外选择性神经营养剂。 。发现化合物8对trk A的激酶抑制活性弱，蛋白激酶C1蛋白激酶A和肌球蛋白轻链激酶。根据体外情况，在暗示神经系统疾病的体内模型中评估了8种。化合物8在预防基底巨细胞核（NBM）的胆碱能神经元变性和减少球海绵体运动神经元和胚胎小鸡腰运动神经元的雌性大鼠脊髓核的发育程序性细胞死亡（PCD）方面具有活性。
• Design and Implementation of an Efficient Synthetic Approach to Furanosylated Indolocarbazoles:  Total Synthesis of (+)- and (−)-K252a
  作者：John L. Wood、Brian M. Stoltz、Hans-Jürgen Dietrich、Derek A. Pflum、Dejah T. Petsch

  DOI：10.1021/ja9713035

  日期：1997.10.1

  The first total synthesis of the natural product (+)-K252a (2) has been achieved in 12 steps from commercially available materials, with a longest linear sequence of seven steps and an overall yield of 21%. The synthetic strategy employs novel rhodium carbenoid chemistry in the construction of both the indolocarbazole aglycon (4) and the carbohydrate moiety (9).

  天然产物(+)-K252a(2)的首次全合成由市售材料分12步完成，最长的线性序列为7步，总产率为21%。合成策略在吲哚咔唑苷元 (4) 和碳水化合物部分 (9) 的构建中采用新型铑卡宾化学。
• Total Synthesis of (+)- and (-)-K252a
  作者：John L. Wood、Brian M. Stoltz、Hans-Juergen Dietrich

  DOI：10.1021/ja00146a039

  日期：1995.10

  initiates cycloaromatization to form bond D.9 Application of this strategy allows efficient access to both the parent aglycon (3a) and the selectively protected derivative (3c) employed in the total synthesis reported herein. Overall, preparation of the enantioenriched furanose 6 and aglycon unit 3c and their conversion to 1 require only 11 synthetic operations with a longest linear sequence of seven steps

  结构新颖且具有生物学重要性的天然产物的分离和结构表征通常伴随着一系列合成活动。吲哚[2,3-a]咔唑K252a(1)和星形孢菌素(2)'也不例外，已经出现了几篇描述天然材料可能的合成路线和衍生化的论文。～。~此外，天然存在的苷元K252c（3a，也称为星形孢菌素）的四种方法已按最后形成的共价键分类，这些方法包括环芳构化（A）？双氮烯 CH 插入（B，B'），4b 氮烯 CH 插入（B'），k，d 和马来酰亚胺还原（C）（参见方案 1）！例如，在本文中，我们报告了对 3 的独特方法的开发，其中二唑内酰胺 4' 和 2,2' 的偶联 -联吲哚(5)* 引发环芳构化以形成键D.9 应用该策略允许有效访问本文报道的全合成中使用的母体苷元(3a) 和选择性保护的衍生物(3c)。总的来说，制备对映体富集的呋喃糖 6 和苷元单元 3c 并将它们转化为 1 只需要 11 次合成操作，最长的线性序列为 7 步。我们的类卡宾方法对
• Practical Preparation of K-252a from a Fermentation Solution
  作者：Mitsutaka KINO、Kenzo SHONO、Tetsuo NISHIMURA、Satoru NAGAMURA

  DOI：10.1271/bbb.62.1627

  日期：1998.1

  We developed a practical preparation procedure for K-252a by methylating K-252b on an industrial scale. The water-insoluble K-252a, which was present in the cell mass, was converted to the water-soluble K-252b Na salt in an alkaline solution. The obtained K-252b was methylated with dimethylsulfate in the presence of potassium carbonate in dimethylacetamide. We have already used this method to manufacture 90 kg of K-252b from the fermentation broth, and regenerated 65 kg of K-252a from K-252b.

  我们通过工业规模甲基化 K-252b 开发了 K-252a 的实用制备程序。细胞团中存在的不溶于水的 K-252a 在碱性溶液中转化为水溶性 K-252b Na 盐。将获得的K-252b在二甲基乙酰胺中的碳酸钾存在下用硫酸二甲酯甲基化。我们已经使用这种方法从发酵液中生产了 90 公斤 K-252b，并从 K-252b 再生了 65 公斤 K-252a。
• CRYSTALLINE K-252a BIS(N,N' DIMETHYLFORMAMIDATE)
  申请人：Henry Rodger F.

  公开号：US20080177062A1

  公开（公告）日：2008-07-24

  A crystalline (9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-10-(methoxycarbonyl)-9-methyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-one bis(N,N′-dimethylformamidate) and ways to make it are disclosed.

  本发明公开了一种结晶(9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-六氢-10-羟基-10-(甲氧羰基)-9-甲基-9,12-环氧-1H-二吲哚[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环-1-酮双(N,N'-二甲基甲酰胺酸盐)，以及制备方法。