左西替利嗪 | 130018-77-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 左西替利嗪
• 中文别名: 左旋西替利嗪；2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙酸；(R)-西替利嗪二盐酸盐；左西替立嗪
• 英文名称: levocetirizine
• 英文别名: (R)-cetirizine；(-)-Cetirizine；levocetrizine；L-cetirizine；2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-ium-1-yl]ethoxy]acetate
• CAS: 130018-77-8
• 化学式: C₂₁H₂₅ClN₂O₃
• 分子量: 388.894
• InChiKey: ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N

物化性质

• 熔点：
  205-208°C (dec.)
• 沸点：
  542.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.237±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：78 mg/mL (200.57 mM)；乙醇：78 mg/mL (200.57 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  53
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

左西替利嗪的代谢较差，85.8%的口服剂量以未改变的药物形式被排泄。左西替利嗪可以被代谢为二氢二醇（M2）、N-氧化物（M3）、羟甲氧基衍生物（M4）、羟基衍生物（M5）、O-脱烷基衍生物（M6）、牛磺酸结合物（M8）以及N-脱烷基化和芳香羟基化衍生物（M9）。M5代谢物可以与葡萄糖酸结合形成M1代谢物，而M9代谢物可以形成4-氯-4'-羟基苯甲基巯基尿酸酯（M10a和M10b）。

Levocetirizine is poorly metabolized with 85.8% of an oral dose being excreted as the unchanged drug. Levocetirizine can be metabolized to a dihydrodiol (M2), an N-oxide (M3), a hydroxymethoxy derivative (M4), a hydroxy derivative (M5), an O-dealkylated derivative (M6), a taurine conjugate (M8), and an N-dealkylated and aromatic hydroxylated derivative (M9). The M5 metabolite can be glucuronidated to form the M1 metabolite and the M9 metabolite can form 4-chloro-4'-hydroxybenzhydryl mercapturates (M10a and M10b).

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概要：左旋西替利嗪是西替利嗪的R-对映体。根据西替利嗪和左旋西替利嗪的有限信息，左旋西替利嗪在哺乳期间似乎是可以接受的。较大剂量或更长时间的使用可能会导致婴儿出现嗜睡和其他效果，或者减少乳汁供应，尤其是与伪麻黄碱这类拟交感神经药合用，或者在哺乳尚未完全建立时。国际指南建议，如果哺乳期间需要使用抗组胺药，可以选择西替利嗪，这是药物的消旋形式。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到关于左旋西替利嗪的相关已发布信息。在一项电话随访研究中，母亲报告称，有10%的婴儿在接触各种抗组胺药后出现烦躁和肠绞痛症状，1.6%的婴儿出现嗜睡。所有反应均未需要医疗关注。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：相对高剂量的抗组胺药通过注射可以降低非哺乳期妇女和产后早期妇女的基础血清催乳素水平。然而，催乳素分泌不受产后母亲抗组胺药预处理的影响。尚未研究较低口服剂量的左旋西替利嗪是否对血清催乳素有相同的影响，或者催乳素效果对哺乳成功有任何影响。对于已经建立泌乳的母亲，催乳素水平可能不会影响她的哺乳能力。

◉ Summary of Use during Lactation:Levocetirizine is the R-enantiomer of cetirizine. Based on limited information from cetirizine and levocetirizine, levocetirizine appears to be acceptable during breastfeeding. Larger doses or more prolonged use may cause drowsiness and other effects in the infant or decrease the milk supply, particularly in combination with a sympathomimetic such as pseudoephedrine or before lactation is well established. International guidelines recommend cetirizine, the racemic form of the drug, as an acceptable choice if an antihistamine is required during breastfeeding. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information on levocetirizine was not found as of the revision date. In one telephone follow-up study, mothers reported irritability and colicky symptoms in 10% of infants exposed to various antihistamines, and drowsiness was reported in 1.6% of infants. None of the reactions required medical attention. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Antihistamines in relatively high doses given by injection can decrease basal serum prolactin in nonlactating women and in early postpartum women. However, suckling-induced prolactin secretion is not affected by antihistamine pretreatment of postpartum mothers. Whether lower oral doses of levocetirizine have the same effect on serum prolactin or whether the effects on prolactin have any consequences on breastfeeding success have not been studied. The prolactin level in a mother with established lactation may not affect her ability to breastfeed.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

左西替利嗪的血浆蛋白结合率在服用后1小时平均为96.1%，在服用后6小时为91.9%。

Plasma protein binding of levocetirizine was on average 96.1% 1 hour post dose and 91.9% 6 hours post dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服5毫克左西替利嗪后，达到最高血药浓度（Cmax）为0.27±0.04微克/毫升，达到最高浓度的时间（Tmax）为0.75±0.50小时。左西替利嗪的药时曲线下面积（AUC）为2.31±0.50微克*小时/毫升。与食物同服左西替利嗪不影响AUC，但会使Tmax延迟1.25小时，并使Cmax降低36%。

Following a 5mg oral dose of levocetirizine, a Cmax of 0.27±0.04µg/mL with a Tmax of 0.75±0.50h. The AUC of levocetirizine is 2.31±0.50µg\*h/mL. Taking levocetirizine with food does not affect the AUC but delays Tmax by 1.25 hours and lowers Cmax by 36%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

168小时后，平均85.4%的放射性剂量被回收，其中尿液平均占80.8%，粪便占9.5%。在尿液中，77%的剂量以未改变的药物形式回收，0.5%为M8和M9代谢物，0.4%为M10a代谢物，0.4%为M10b代谢物，0.3%为M3代谢物，0.3%为M4和M5代谢物，0.2%为M2代谢物，0.1%为M1代谢物。在粪便中，9.0%的剂量以未改变的药物形式回收，1.0%为M4和M5代谢物，0.1%为M1代谢物。

168 hours post dose an average of 85.4% of a radiolabeled dose was recovered with an average of 80.8% in the urine and 9.5% in the feces. In the urine, 77% of the dose was recovered as unchanged drug, 0.5% as the M8 and M9 metabolites, 0.4% as the M10a metabolite, 0.4% as the M10b metabolite, 0.3% as the M3 metabolite, 0.3% as the M4 and M5 metabolite, 0.2% as the M2 metabolite, and 0.1% as the M1 metabolite. In the feces, 9.0% of the dose was recovered as unchanged drug, 1.0% as the M4 and M5 metabolite, and 0.1% as the M1 metabolite.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

左西替利嗪的分布体积为0.33±0.02L/kg。

The volume of distribution of levocetirizine is 0.33±0.02L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

左西替利嗪的平均清除率为0.57±0.18毫升/分钟/千克。

The average clearance of levocetirizine is 0.57±0.18mL/min/kg.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933599090
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

概述

左西替利嗪属于第二代H1组胺受体拮抗剂，相较于第一代化合物表现出显著优势。研究表明，它能够安全有效地减轻周期性过敏症状。

用途

盐酸左西替利嗪主要用于治疗组胺引起的季节性和常年性变应性鼻炎、眼睛和皮肤瘙痒以及慢性特发性荨麻疹。

生物活性

Levocetirizine（左西替利嗪）是第三代外周H1受体拮抗剂，是一种抗组胺剂，为Cetirizine的R对映体。它对组胺H1-受体的亲和力高于(S)-Cetirizine，并可用于研究变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。

体内研究

在Sprague-Dawley大鼠中进行的研究表明，口服0.4 mg/kg剂量后，Levocetirizine的最大浓度（C_max）、面积下数值（AUC_0-t）、稳态下的AUC（AUC_0-∞）和半衰期（t_1/2）分别为0.34 μg/mL、3.26 μg h/mL、3.67 μg h/mL 和 2.34小时。

具体数据如下：

• 动物模型：30只8周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠（体重200-250 g）
• 剂量：0.4 mg/kg
• 给药方式：口服（药代动力学分析）
• 结果：C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞和t_1/2分别为0.34 μg/mL、3.26 μg h/mL、3.67 μg h/mL 和 2.34小时。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  左西替利嗪 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 、 环己烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 levocetirizine dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] AMORPHOUS FORM OF(-)-}2-}4-}(4-CHLOROPHENYL)-PHENYL METHYL}-1-PIPERAZINYL] ETHOXY] ACETIC ACID DIHYDROCHLORIDE (LEVOCETRIRIZINE DIHYDROCHLORIDE)
  [FR] FORME AMORPHE DE (-)-}2-}4-}(4-CHLOROPHENYL)-PHENYL METHYL}-1-PIPERAZINYL] ETHOXY] DIHYDROCHLORURE D'ACIDE ACETIQUE (LEVOCETRIRIZINE DIHYDROCHLORUDE)

  摘要：

  本发明涉及左旋西替利嗪二盐酸盐（I）的非晶形态。本发明还涉及制备左旋西替利嗪二盐酸盐非晶形态的方法。左旋西替利嗪二盐酸盐的非晶形态适用于药用，用于治疗过敏症，包括慢性和急性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、瘙痒、荨麻疹等疾病。

  公开号：

  WO2004000823A1
• 作为产物：
  描述：

  左氯替西汀酰胺杂质盐酸盐 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 左西替利嗪
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide

  摘要：

  本发明涉及一种通过使用多柱色谱分离外消旋混合物来制备(S)-2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]-乙氧基乙酰胺和(R)-2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]-乙氧基乙酰胺的方法。

  公开号：

  US06977301B1

文献信息

• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2017012647A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The present invention discloses compounds according to Formula (I), wherein R1, R3, R4, R5, L1, and Cy are as defined herein. The present invention also provides compounds, methods for the production of said compounds of the invention, pharmaceutical compositions comprising the same and their use in allergic or inflammatory conditions, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IL6 and/or interferons. The present invention also methods for the prevention and/or treatment of the aforementioned diseases by administering a compound of the invention.

  本发明公开了根据式（I）的化合物，其中R1、R3、R4、R5、L1和Cy如本文所定义。本发明还提供了该发明的化合物、制备该化合物的方法、包括相同化合物的药物组合物以及它们在过敏或炎症症状、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨周转障碍的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6和/或干扰素过度分泌相关的疾病中的使用。本发明还提供了通过给予该发明的化合物来预防和/或治疗上述疾病的方法。
• Engineering an Enantioselective Amine Oxidase for the Synthesis of Pharmaceutical Building Blocks and Alkaloid Natural Products
  作者：Diego Ghislieri、Anthony P. Green、Marta Pontini、Simon C. Willies、Ian Rowles、Annika Frank、Gideon Grogan、Nicholas J. Turner

  DOI：10.1021/ja4051235

  日期：2013.7.24

  catalytic methods for the production of enantiomerically pure chiral amines is a key challenge facing the pharmaceutical and fine chemical industries. This challenge is highlighted by the estimate that 40-45% of drug candidates contain a chiral amine, fueling a demand for broadly applicable synthetic methods that deliver target structures in high yield and enantiomeric excess. Herein we describe the development

  开发用于生产对映异构纯手性胺的经济高效且可持续的催化方法是制药和精细化工行业面临的关键挑战。据估计，40-45% 的候选药物含有手性胺，这突显了这一挑战，这推动了对以高产率和对映体过量提供目标结构的广泛适用的合成方法的需求。在此，我们描述了来自黑曲霉 (MAO-N) 的单胺氧化酶变体“工具箱”的开发和应用，该变体显示出显着的底物范围和对空间要求基序的耐受性，包括一个新变体，它对含有以下物质的底物表现出高活性和对映选择性氨基二苯甲烷（二苯甲基胺）模板。通过将合理的结构导向工程与高通量筛选相结合，可以扩大 MAO-N 的底物范围以适应含有大量芳基取代基的胺底物。这些工程化的 MAO-N 生物催化剂已应用于去消旋反应，用于高效不对称合成仿制药活性药物成分索利那新和左西替利嗪以及天然产物 (R)-coniine、(R)-eleagnine 和 (R)-leptaflorine . 我们还报告了一种新的
• SUBSTITUTED INDOLES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20090191183A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Disclosed herein are substituted indole cysteinyl leukotriene receptor modulators of Formula I, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本文揭示了Formula I的替代吲哚半胱氨酸白三烯受体调节剂，其制备方法，药物组合物以及使用方法。
• [EN] N-PYRAZOLYL CARBOXAMIDES AS CRAC CHANNEL INHIBITORS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-PYRAZOLYL EN TANT QU'INHIBITEURS DU CANAL CRAC
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2010122089A1

  公开（公告）日：2010-10-28

  The present invention relates to amide compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and to their use in the treatment of disorders, conditions or disorders such as allergic disorders, inflammatory disorders and disorders of the immune system.

  本发明涉及酰胺化合物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗过敏性疾病、炎症性疾病和免疫系统疾病等疾病、状况或障碍中的应用。
• Scalable synthesis of imidazole derivatives
  申请人：Jones K. Todd

  公开号：US20050250948A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  Imidazole derivatives, compositions containing them, methods of preparing them, including regioselective scale-up synthetic methods, and methods of using them.

  咪唑衍生物，含有它们的组合物，制备它们的方法，包括选择性区域放大合成方法，以及使用它们的方法。