4-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 | 433267-55-1

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: 4-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
• 英文名称: ethyl 4-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate
• 英文别名: ethyl 4-bromopyrrole-2-carboxylate；4-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester
• CAS: 433267-55-1
• 化学式: C₇H₈BrNO₂
• mdl: MFCD06205071
• 分子量: 218.05
• InChiKey: ZNKYCJKUHXQUJQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  58-63°C
• 沸点：
  301.7±22.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.576±0.06 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.285
• 拓扑面积：
  42.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• WGK Germany：
  3
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 危险性防范说明：
  P261,P305 + P351 + P338
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

4-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯可作为有机合成中间体和医药中间体，在实验室研发和化工生产过程中广泛应用。其制备方法如下：将1H-吡咯-2-羧酸乙酯溶于乙腈中，加入三溴氧磷，升温回流15小时。通过薄层色谱检测反应进度，待原料完全反应后，冷却至室温，缓慢倒入预先准备的饱和碳酸钠水溶液中，进行抽滤。滤液用乙酸乙酯萃取多次，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩得到无色至微黄色油状物。随后，在冰箱中放置可获得固体4-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 在 5-二叔丁基膦-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]二吡唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 bis(η3-allyl-μ-chloropalladium(II)) 、 platinum on carbon 、 (x)CHF₃O₃S*C₅H₇BrN₂ 、 四丁基溴化铵 、 氢气 、 硝酸 、 sodium ethanolate 、 三甲基乙酸钾 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 2-甲基-2-丁醇 、 乙醇 、 正庚烷 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 80.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 反应 103.17h， 生成 N,N-二环丙基-4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-乙基-1,6-二氢-1-甲基-咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  复杂吡咯并吡啶形成过程中的CH酰化反应，强力JAK2抑制剂BMS-911543的商业合成。

  摘要：

  描述了开发改进的短而有效的商业合成的JAK2抑制剂，一种复杂的吡咯并吡啶，BMS-911543。在发现和开发这种合成方法的过程中，发明了钯催化的CH官能团，可以使关键的吡咯和咪唑片段快速结合。这种复杂的，富氮的杂环的合成仅需六步即可完成（最长的线性序列），是从容易获得的材料中完成的。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.8b02383
• 作为产物：
  描述：

  2-(三氯乙酰)吡咯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 sodium 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.25h， 生成 4-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  钯（II）催化的C ？H激活级联序列的多杂环形成。

  摘要：

  多杂环存在于许多天然产物中，并且在功能材料和药物设计中是有用的部分。作为合成花粉生物碱的计划的一部分，已经开发了一种新型的钯（II）催化的CH活化策略来构建此类系统。从简单的1,3-二烯基取代的杂环开始，可以一步合成大量包含吡咯，吲哚，呋喃和噻吩部分的多环系统。

  DOI：

  10.1002/anie.201501037

文献信息

• Optimized 4,5-Diarylimidazoles as Potent/Selective Inhibitors of Protein Kinase CK1δ and Their Structural Relation to p38α MAPK
  作者：Jakob Halekotte、Lydia Witt、Chiara Ianes、Marc Krüger、Mike Bührmann、Daniel Rauh、Christian Pichlo、Elena Brunstein、Andreas Luxenburger、Ulrich Baumann、Uwe Knippschild、Joachim Bischof、Christian Peifer

  DOI：10.3390/molecules22040522

  日期：——

  we report on design and characterization of optimized 4,5-diarylimidazoles as highly effective ATP-competitive inhibitors of CK1δ with compounds 11b (IC50 CK1δ = 4 nM, IC50 CK1ε = 25 nM), 12a (IC50 CK1δ = 19 nM, IC50 CK1ε = 227 nM), and 16b (IC50 CK1δ = 8 nM, IC50 CK1ε = 81 nM) being among the most potent CK1δ-targeting agents published to date. Inhibitor compound 11b, displaying potential as a pharmacological

  蛋白激酶CK1δ参与诸如阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，家族性晚期睡眠相综合征和癌症等严重疾病的发病机理，极大地提高了对开发用于治疗应用和基础研究的有效小分子抑制剂的兴趣。不幸的是，由于存在六个进化上保守的人CK1成员，这些成员具有相似，不同或什至相反的生理和病理生理学含义，因此CK1异构体特异性化合物的设计已被证明非常复杂。因此，到目前为止，仅报道了几种有效且选择性的CK1δ抑制剂，急需在结构上不同的方法来建立SAR，从而可以完全区分CK1亚型和相关的p38αMAPK。在这项研究中，我们报告了作为化合物1b（IC50CK1δ= 4 nM，IC50CK1ε= 25 nM），12a（IC50CK1δ= 19 nM， IC50CK1ε= 227 nM）和16b（IC50CK1δ= 8 nM，IC50CK1ε= 81 nM）是迄今为止最有效的CK1δ靶向药物。在药理学工具中显示出潜力的抑制剂
• [EN] PYRROLE DERIVATIVES AS ACC INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS D'ACC
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2020245297A1

  公开（公告）日：2020-12-10

  Novel pyrrole derivatives of Formula (I) are disclosed; as well as processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Acetyl- CoA carboxylase (ACC).

  公式(I)的新吡咯衍生物被公开；以及它们的制备过程、包含它们的药物组合物以及它们作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的疗法应用。
• Synthesis of Fused Imidazoles, Pyrroles, and Indoles with a Defined Stereocenter α to Nitrogen Utilizing Mitsunobu Alkylation Followed by Palladium-Catalyzed Cyclization
  作者：Joydev K. Laha、Gregory D. Cuny

  DOI：10.1021/jo201237h

  日期：2011.10.21

  Nitrogen-containing fused heterocycles comprise many compounds that demonstrate interesting biological activities. A new synthetic approach involving Mitsunobu alkylation of imidazoles, pyrroles, and indoles followed by palladium-catalyzed cyclization has been developed providing access to fused heterocycles with a defined stereochemistry α to nitrogen. While ethyl imidazole or indole carboxylates are good

  含氮稠合杂环包含许多显示出令人感兴趣的生物学活性的化合物。已经开发出一种新的合成方法，该方法涉及咪唑，吡咯和吲哚的Mitsunobu烷基化，然后进行钯催化的环化反应，从而提供了向氮原子定义立体化学α的稠合杂环。咪唑乙基或吲哚羧酸酯是用光学纯的仲苄醇进行光延烷基化的良好底物，而相应的吡咯则是较差的底物，大概是由于NH的p K a增加。吡咯上存在合成通用的三氯乙酰基官能团可显着降低p K a从而促进了Mitsunobu烷基化。在存在或不存在配体的情况下，由钯介导的烷基化产物的随后环化以良好或优异的产率得到稠合的杂环。
• Structural Optimizations of Thieno[3,2-<i>b</i>]pyrrole Derivatives for the Development of Metabolically Stable Inhibitors of Chikungunya Virus
  作者：Kuan-Chieh Ching、Thi Ngoc Quy Tran、Siti Naqiah Amrun、Yiu-Wing Kam、Lisa F. P. Ng、Christina L. L. Chai

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00180

  日期：2017.4.13

  discovery of thieno[3,2-b]pyrrole 1b that displayed good antiviral activity against CHIKV infection in vitro. However, it has a short half-life in the presence of human liver microsomes (HLMs) (T1/2 = 2.91 min). Herein, we report further optimization studies in which potential metabolically labile sites on compound 1b were removed or modified, resulting in the identification of thieno[3,2-b]pyrrole 20 and

  Chikungunya病毒（CHIKV）是一种重新出现的载体传播的alpha病毒，目前尚无针对CHIKV的经过批准的有效抗病毒治疗。我们先前报道了噻吩并[3,2- b ]吡咯1b的发现，它在体外对CHIKV感染表现出良好的抗病毒活性。但是，它在人肝微粒体（HLM）存在下的半衰期很短（T 1/2 = 2.91分钟）。本文中，我们报告了进一步的优化研究，其中化合物1b上潜在的代谢不稳定位点被去除或修饰，从而鉴定了噻吩并[3,2- b ]吡咯20和吡咯并[2,3- d ]噻唑23c在HLM中具有高达17倍的代谢半衰期增加，并具有良好的体内药代动力学特性。化合物20不仅减缓了病毒RNA的产生，并显示出对其他α病毒和CHIKV分离株的广谱抗病毒活性，而且还显示出有限的细胞毒性作用（CC 50 > 100μM）。这些研究已经确定了两种化合物，它们有可能作为抗CHIKV感染的抗病毒药物进行进一步开发。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF N,N-DICYCLOPROPYL-4-(1,5-DIMETHYL-1H-PYRAZOL-3-YLAMINO)-6-ETHYL-1-METHYL-1,6-DIHYDROIMIDAZO[4,5-d]PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE-7-CARBOXAMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DU N,N-DICYCLOPROPYL-4-(1,5-DIMÉTHYL-1H-PYRAZOL-3YLAMINO)-6-ÉTHYL-1-MÉTHYL-1,6-DIHYDROIMIDAZO[4,5-D]PYRROLO[2,3-B]PYRIDINE-7-CARBOXAMIDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015031562A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  The invention relates to an improved process for synthesizing N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide of the formula: (I) Compound (I) is currently in clinical trials for the treatment of myeloproliferative disorders, such as polycythaemia vera, thrombocythaemia and primary myelofibrosis.

  该发明涉及一种改进的合成N,N-二环丙基-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-乙基-1-甲基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-羧酰胺的方法，该化合物的化学式为：(I) 化合物(I)目前正在临床试验中用于治疗骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症、血小板增多症和原发性骨髓纤维化。

表征谱图