N,N-二环丙基-4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-乙基-1,6-二氢-1-甲基-咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺 | 1271022-90-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡啶类
• 中文名称: N,N-二环丙基-4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-乙基-1,6-二氢-1-甲基-咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
• 英文名称: BMS-911543
• 英文别名: N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide；N,N-dicyclopropyl-7-[(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)amino]-10-ethyl-3-methyl-3,5,8,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,4,6,8,11-pentaene-11-carboxamide
• CAS: 1271022-90-2
• 化学式: C₂₃H₂₈N₈O
• 分子量: 432.528
• InChiKey: JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥43.3 mg/mL，温和加热；不溶于水；温和加热和超声波下，乙醇溶液中≥9.8 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  85.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

BMS-911543是一种有效的、选择性JAK2小分子抑制剂，IC50为1.1 nM。

靶点

Target	Value
JAK2 (Cell-free assay)	1.1 nM
SET-2	60 nM
TYK2	66 nM
JAK3	75 nM

体外研究

BMS-911543在SET-2和BaF3-V617F细胞系中表现出有效的抗增殖活性（IC50分别为60 nM和70 nM）。这种活性与持续性激活的pSTAT5抑制相关。然而，非JAK2依赖性的细胞系如A549、MDA-MB-231、MiaPaCa-2对该抑制剂的敏感度显著减小。依赖于其他JAK家族成员的细胞系，包括CTLL2和被IL-3刺激的BaF3细胞对BMS-911543的抗增殖活性较弱（IC50分别为2.9 μM和3.5 μM）。

体内研究

在被血小板生成素（TPO）刺激过的小鼠模型中，BMS-911543能够抑制pSTAT5的水平。这种反应具有剂量依赖性，在最高口服剂量30 mg/kg下，pSTAT5水平完全恢复为常态并保持18小时；在中等剂量10 mg/kg下，pSTAT5水平降低65%；而在5 mg/kg的给药剂量时，pSTAT5水平下降50%，维持8小时。观测到的pSTAT5的减少与BMS-911543处理有关，在给药剂量为5、10 和 30 mg/kg的情况下，AUC0-8h分别为23、41 和 109 μM·h。

在小鼠、大鼠、狗和猴中，液态的BMS-911543的绝对口服生物利用度大于50%。此外，在大鼠中，其相对口服生物利用度（悬浮液与液态的比值）约为60%，而在狗中，其相对口服生物利用度几乎为100%，表明吸收未显著受到颗粒溶解物的影响。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,N-二环丙基-4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-乙基-1,6-二氢-1-甲基-咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺 在 硫酸 、 水 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide sesquihydrate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORM OF N,N-DICYCLOPROPYL-4-(1,5-DIMETHYL-1 H-PYRAZOL-3-YLAMINO)-6-ETHYL-1 -METHYL-1,6-DIHYDROIMIDAZO[4,5 D]FY RROLO[2,3-B]PYRIDINE-7-CARBOXAMIDE FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISORDERS
  [FR] FORME CRISTALLINE DE N,N-DICYCLOPROPYL-4-(1,5-DIMÉTHYL-1H-PYRAZOL-3-YLAMINO)-6-ÉTHYL-1-MÉTHYL-1,6-DIHYDRO-IMIDAZO[4,5-D]PYRROLO[2,3-B]PYRIDINE-7-CARBOXAMIDE POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MYÉLOPROLIFÉRATIFS

  摘要：

  提供N,N-二环丙基-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-乙基-1-甲基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-羧酰胺（化合物I）的结晶形式Form HI.5-4。还提供了包含化合物I的Form HI.5-4的药物组合物和口服剂型，以及使用Form HI.5-4的化合物I治疗骨髓增生性疾病的方法，包括真性红细胞增多症、血小板增多症和原发性骨髓纤维化。

  公开号：

  WO2014193887A1
• 作为产物：
  描述：

  4-amino-N,N-dicyclopropyl-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 二碘甲烷 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 亚硝酸异戊酯 作用下， 以 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N,N-二环丙基-4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-乙基-1,6-二氢-1-甲基-咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] JAK2 INHIBITORS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISEASES AND CANCER
  [FR] INHIBITEURS DE JAK2 ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES MYÉLOPROLIFÉRATIVES ET DU CANCER

  摘要：

  本发明提供了式（I）的化合物及其药学上可接受的盐。式（I）的化合物抑制JAK2的酪氨酸激酶活性，因此使它们在作为抗增殖剂治疗癌症和其他疾病时具有用途。

  公开号：

  WO2011028864A1

文献信息

• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF N,N-DICYCLOPROPYL-4-(1,5-DIMETHYL-1H-PYRAZOL-3-YLAMINO)-6-ETHYL-1-METHYL-1,6-DIHYDROIMIDAZO[4,5-d]PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE-7-CARBOXAMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DU N,N-DICYCLOPROPYL-4-(1,5-DIMÉTHYL-1H-PYRAZOL-3YLAMINO)-6-ÉTHYL-1-MÉTHYL-1,6-DIHYDROIMIDAZO[4,5-D]PYRROLO[2,3-B]PYRIDINE-7-CARBOXAMIDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015031562A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  The invention relates to an improved process for synthesizing N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide of the formula: (I) Compound (I) is currently in clinical trials for the treatment of myeloproliferative disorders, such as polycythaemia vera, thrombocythaemia and primary myelofibrosis.

  该发明涉及一种改进的合成N,N-二环丙基-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-乙基-1-甲基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-羧酰胺的方法，该化合物的化学式为：(I) 化合物(I)目前正在临床试验中用于治疗骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症、血小板增多症和原发性骨髓纤维化。
• C–H Arylation in the Formation of a Complex Pyrrolopyridine, the Commercial Synthesis of the Potent JAK2 Inhibitor, BMS-911543
  作者：Richard J. Fox、Nicolas L. Cuniere、Lopa Bakrania、Carolyn Wei、Neil A. Strotman、Michael Hay、Dayne Fanfair、Christopher Regens、Gregory L. Beutner、Michael Lawler、Paul Lobben、Maxime C. Soumeillant、Benjamin Cohen、Keming Zhu、Dimitri Skliar、Thorsten Rosner、Chester E. Markwalter、Yi Hsiao、Kristy Tran、Martin D. Eastgate

  DOI：10.1021/acs.joc.8b02383

  日期：2019.4.19

  improved short and efficient commercial synthesis of the JAK2 inhibitor, a complex pyrrolopyridine, BMS-911543, is described. During the discovery and development of this synthesis, a Pd-catalyzed C–H functionalization was invented which enabled the rapid union of the key pyrrole and imidazole fragments. The synthesis of this complex, nitrogen-rich heterocycle was accomplished in only six steps (longest

  描述了开发改进的短而有效的商业合成的JAK2抑制剂，一种复杂的吡咯并吡啶，BMS-911543。在发现和开发这种合成方法的过程中，发明了钯催化的CH官能团，可以使关键的吡咯和咪唑片段快速结合。这种复杂的，富氮的杂环的合成仅需六步即可完成（最长的线性序列），是从容易获得的材料中完成的。