debromoagelastatin A | 159622-54-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: debromoagelastatin A
• 英文别名: (5aS,5bS,8aS,9aR)-8a-hydroxy-8-methyl-5,5a,5b,6,8,8a,9,9a-octahydroimidazo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine-4,7-dione；(1R,9S,10S,14S)-14-hydroxy-13-methyl-2,8,11,13-tetrazatetracyclo[7.6.0.02,6.010,14]pentadeca-3,5-diene-7,12-dione
• CAS: 159622-54-5
• 化学式: C₁₂H₁₄N₄O₃
• 分子量: 262.268
• InChiKey: DJCDKGZNBXQQTF-XBWDGYHZSA-N

物化性质

• 熔点：
  242-244 °C
• 沸点：
  714.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.88±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  86.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  debromoagelastatin A 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 以45%的产率得到(-)-algelastatin B
  参考文献：
  名称：

  有机合成中的炔基碘盐。在 (-)-Agelastatin A 和 (-)-Agelastatin B 全合成中的应用

  摘要：

  (-)-agelastatin A 和 (-)-agelastatin B 的不对称全合成分别从 (R)-表氯醇分 14 个步骤完成。两个序列中的关键转化是亚磺酸盐促进的炔基碘盐环化，以提供关键的官能化环戊烯中间体。根据条件，最后一步中的选择性溴化导致agelastatin A 或agelastatin B。

  DOI：

  10.1021/ja027121e
• 作为产物：
  描述：

  吡咯-2-羧酸 在 potassium permanganate 、 重铬酸吡啶 、 三甲基氯硅烷 、 N-溴酞亚胺 、 lithium hydroxide monohydrate 、 叠氮基三甲基硅烷 、 palladium 10% on activated carbon 、 苄基三乙基氯化铵 、 氢气 、 sodium hexamethyldisilazane 、 caesium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 50.8h， 生成 debromoagelastatin A
  参考文献：
  名称：

  （-）-agelastatin A的全合成：S H 2'自由基叠氮化策略†

  摘要：

  发现由TMSN 3 / KMnO 4 / BnEt 3 NCl生成的试剂可促进溴甲硅烷基烯醇醚的S H 2'自由基叠氮化，从而通过烯烃转座提供叠氮基甲硅烷基烯醇醚。通过当前的叠氮方案，已经建立了一种新的合成方法来合成抗衰老海洋生物碱抗老化素A。

  DOI：

  10.1039/c8cc05697h

文献信息

• Improved Synthesis of (–)-Agelastatin A
  作者：Franklin A. Davis、Junyi Zhang、Yanfeng Zhang、Hui Qiu

  DOI：10.1080/00397910802618885

  日期：2009.5.7

  key steps in the synthesis of the architecturally unique tetracyclic antitumor alkaloid (–)-agelastatin A (1) improved the overall yield of the 11-step process (eight operations) from 9% to 23%. Changing the solvent and using a more efficient N-benzyl deprotecting-group procedure enhanced the yields of the C-ring and D-ring intermediates, (–)-4 and (–)-7, respectively. Bromination of (–)-7 with 1,3-dibromo-5

  摘要 结构独特的四环抗肿瘤生物碱 (-)-agelastatin A (1) 合成中关键步骤的优化将 11 步工艺（8 个操作）的总产率从 9% 提高到 23%。改变溶剂和使用更有效的 N-苄基脱保护基团程序分别提高了 C 环和 D 环中间体 (-)-4 和 (-)-7 的产率。(-)-7 用 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲溴化，而不是 N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)，将 (-)-1 的产率从 69% 提高到 94% 以上。
• Total Synthesis of (−)-Agelastatin A
  作者：Takehiko Yoshimitsu、Tatsunori Ino、Tetsuaki Tanaka

  DOI：10.1021/ol802225g

  日期：2008.12.4

  reported. The requisite nitrogen functionalities of the agelastatin core have been installed by intramolecular aziridination of an azidoformate and subsequent regioselective azidation, leading to net trans-diamination of the double bond. The present synthesis also demonstrates two new protocols for the preparation of an imidazolidinone hemiaminal motif from an oxazolidinone intermediate which comprise sequential

  报道了一种新的（-）-抗弹性蛋白A途径。叠氮甲酸酯的分子内叠氮化和随后的区域选择性叠氮化已安装了年龄弹性蛋白核心的必要氮官能团，从而导致双键的净反渗透。本发明还证明了从恶唑烷酮中间体制备咪唑烷酮半胱氨酸基序的两个新方案，其包括顺序的N-叔丁氧基羰基化，尿素形成，水解和氧化环化，以及直接氨解和随后的氧化环化。
• An integrated approach to the discovery of potent agelastatin A analogues for brain tumors: chemical synthesis and biological, physicochemical and CNS pharmacokinetic analyses
  作者：Zhimin Li、Daisuke Shigeoka、Thomas R. Caulfield、Takashi Kawachi、Yushi Qiu、Takuma Kamon、Masayoshi Arai、Han W. Tun、Takehiko Yoshimitsu

  DOI：10.1039/c3md00094j

  日期：——

  (−)-Agelastatin A (AA), isolated from the coral sea axinellid sponge Agelas dendromorpha, has shown a high antineoplastic activity. We have synthesized eighteen AA analogues and analyzed their cytotoxicities towards three cancer cell lines. By the structure–activity relationship (SAR) study, we identified three novel analogues with higher or comparable cytotoxic activities to AA. They were subjected to chemoinformatic analysis, which revealed physicochemical properties favoring excellent central nervous system (CNS) penetration. CNS pharmacokinetic analysis in murine models validated the chemoinformatic prediction and revealed that these analogues indeed had better CNS penetration than AA. These novel potent AA analogues deserve further evaluation for therapeutic use against cancers, particularly primary and secondary brain tumors.

  （−）-阿基拉斯汀A（AA），从珊瑚海轴腺海绵Agelas dendromorpha中提取，表现出显著的抗肿瘤活性。我们合成了十八种AA类似物，并分析了它们对三种癌细胞系的细胞毒性。通过结构-活性关系（SAR）研究，我们鉴定了三种具有更高或可比细胞毒活性的创新类似物。它们进行了化学信息学分析，结果显示其物理化学特性有利于优良的中枢神经系统（CNS）穿透。在小鼠模型中的CNS药代动力学分析验证了化学信息学的预测，并揭示这些类似物确实比AA具有更好的CNS穿透能力。这些新型的强效AA类似物值得进一步评估以用于癌症治疗，尤其是原发性和继发性脑肿瘤。
• [EN] TREATING BRAIN CANCER USING AGELASTATIN A (AA) AND ANALOGUES THEREOF<br/>[FR] TRAITEMENT DU CANCER DU CERVEAU À L'AIDE D'AGÉLASTATINE A (AA) ET D'ANALOGUES DE CELLE-CI
  申请人：MAYO FOUNDATION

  公开号：WO2014059314A1

  公开（公告）日：2014-04-17

  This document relates to compounds and compositions useful for treating cancers, such as brain and nervous system cancers.

  这份文件涉及用于治疗癌症的化合物和组合物，如脑部和神经系统癌症。
• Conformational Preferences and Absolute Configuration of Agelastatin A, a Cytotoxic Alkaloid of the Axinellid SpongeAgelas dendromorpha from the Coral Sea,via combined molecular modelling, NMR, and exciton splitting for diamide and hydroxyamide derivatives
  作者：Antonio Guerriero、Michele D'Ambrosio、Giuseppe Chiasera、Francesco Pietra

  DOI：10.1002/hlca.19940770720

  日期：1994.11.2

  The absolute configuration of agelastatin A (1), the major, strongly cytotoxic alkaloid of the axinellid sponge Agelas dendromorpha from the Coral Sea, is proposed here to be (5aS,5bS,8aS,9aR), as deduced from combined molecular-mechanics calculations and a novel application of exciton splitting to the bis[4-(dimethylamino)benzoyl] compounds (–)-9 and (–)-13, derivatives of a diamide and a hydroxyamide

  根据合成的推论，这里提出了来自珊瑚海的海绵状海绵体Agelas dendromorpha的主要的，具有强烈细胞毒性的生物碱生物碱Agelastatin A（1）的绝对构型为（5a S，5b S，8a S，9a R）。分子力学计算和激子分裂在双[4-（二甲基氨基）苯甲酰基]化合物（–）- 9和（–）- 13中分别是二酰胺和羟酰胺衍生物的激子分裂的新应用。A 1的构象平衡的位置可以通过轻微的分子变化进行微调。次要类似物agelastatin B（3），被分离为三甲基衍生物（–）- 4。