5,8,8a,9-四氢-9-羟基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-(5R,5aR,8aR,9S)-呋喃并[3',4':6,7]萘并[2,3-d]-1,3-二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮 | 4375-07-9

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 中药标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 木脂素、新木脂素和相关化合物 - 木脂素内酯
• 中文名称: 5,8,8a,9-四氢-9-羟基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-(5R,5aR,8aR,9S)-呋喃并[3',4':6,7]萘并[2,3-d]-1,3-二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮
• 中文别名: 表鬼臼毒素
• 英文名称: epipodophyllotoxin
• 英文别名: podophyllotoxin；(5S,5aR,8aR,9R)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one
• CAS: 4375-07-9
• 化学式: C₂₂H₂₂O₈
• 分子量: 414.412
• InChiKey: YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N

物化性质

• 熔点：
  160.3°C
• 沸点：
  453.31°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2649 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  92.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，需密封保存并在干燥处存放。

制备方法与用途

简介 表鬼臼毒素是从小檗科鬼臼属植物鬼臼的根茎中分离得到的一种木脂素类化合物，具有显著的抗肿瘤活性。其主要通过作用于微管蛋白和DNA拓扑异构酶Ⅱ来产生细胞毒活性，发挥抗肿瘤作用，但由于对胃及肠道有较大的毒副作用，目前不宜直接应用于临床。

临床研究 近年来，一系列具有更佳药理学和药代动力学性质的表鬼臼毒素衍生物相继被发现，如NK-611、GL-331、TOP-53、F11782和F14512等。其中，GL-331能克服多种肿瘤细胞系引起的多药耐药性，并已进入二期临床试验阶段；而TOP-53对高度耐受依托泊苷的突变型酵母菌Ⅱ型酶显示出很强的抑制作用，目前已进入一期临床试验阶段。

生物活性 (-)-Epipodophyllotoxin 是从Podophyllum peltatum中分离出的一种癌细胞抗增殖剂，在HeLa细胞和MCF-7细胞中的GI50值分别为0.36 μM和0.24 μM。该物质可在体外抑制有丝分裂纺锤体的组装。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5,8,8a,9-四氢-9-羟基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-(5R,5aR,8aR,9S)-呋喃并[3',4':6,7]萘并[2,3-d]-1,3-二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮 在 重铬酸吡啶 、 L-Selectride 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 鬼臼毒素
  参考文献：
  名称：

  立体选择性还原镍催化发散鬼臼毒素及其相关家族成员的不对称合成

  摘要：

  首次开发了镍催化的还原级联方法，以有效构建嵌在鬼臼木中的非对映发散核。他们的克级访问为天然鬼臼毒素和其他成员的统一合成铺平了道路。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.8b00408
• 作为产物：
  描述：

  去氧鬼臼毒素 在 penicillium F-0543 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 72.0h， 以250 mg的产率得到5,8,8a,9-四氢-9-羟基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-(5R,5aR,8aR,9S)-呋喃并[3',4':6,7]萘并[2,3-d]-1,3-二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮
  参考文献：
  名称：

  Conversion of deoxypodophyllotoxin to podophyllotoxin-related compounds by microbes.

  摘要：

  青霉菌 F-0543（未鉴定）将 Hemandia ovigera L.种子的主要成分（2.4%）脱氧鬼臼毒素（DPT）转化为表鬼臼毒素（EPT），而表鬼臼毒素是优秀抗癌剂依托泊苷的基本骨架，转化率高达 100%。虽然转化率各不相同，但所测试的 8 种青霉培养物也能将 DPT 转化为 EPT。三种黑曲霉能将 DPT 转化为 PT，但产量很低。此外，研究还发现，许多微生物会将 DPT 转化为一种非活性物质，即广泛分布于高等植物中的脱氧丙基叶绿素（DPP）。

  DOI：

  10.1271/bbb1961.53.777

文献信息

• The Catalytically Lignan-Activation-Based Approach for the Synthesis of (<i>epi</i>)-Podophyllotoxin Derivatives
  作者：Jun-Hao Wan、Yang Hu、Hui Liu、Yuan-Hong Tu、Zhong-Yi He、Jian-Song Sun

  DOI：10.1021/acs.joc.7b00485

  日期：2017.6.2

  acid, could efficiently couple with a variety of nucleophiles including alcohol, phenol, aniline, and carbon nucleophiles, all to provide (epi)-podophyllotoxin derivatives. Thus, the first catalytic and lignan-activation-based approach for (epi)-podophyllotoxin derivatization was established. Based on the new methodology, as well as the judicious choice of N3, AZMB, and Cbz protecting groups, an efficient

  在催化量的Au（I）配合物的作用下，通过（epi）-鬼臼毒素和邻-环丙基乙炔基苯甲酸之间的脱水缩合可以很容易地制备4- O-（2-环丙基乙炔基）苯甲酰基-（epi）-鬼臼毒素与各种亲核试剂（包括醇，苯酚，苯胺和碳亲核试剂）结合，均可提供（Epi）-鬼臼毒素衍生物。因此，建立了第一个基于催化和木脂素活化的（Epi）鬼臼毒素衍生化方法。基于新方法，以及对N 3的明智选择，AZMB和Cbz保护基，提出了一种有效的方法。建立了II期临床试验中的抗肿瘤药NK-611，其特征在于在关键的缩合步骤中半缩醛OH的原位异构化。从容易获得的起始原料开始，使用最长的线性步骤（六步）和38％的总收率获得目标分子。
• 一种依托泊苷和替尼泊苷及其类似物的制备方法
  申请人：江西师范大学

  公开号：CN105566412A

  公开（公告）日：2016-05-11

  本发明公开了一种依托泊苷和替尼泊苷及其类似物的制备方法，其包含下列步骤：(1)4’去甲基表鬼臼毒素4’位羟基的选择性保护；(2)4位羟基糖基的引入；(3)保护基的脱除。该方法反应条件温和，绿色环保，产物的产率和纯度均较高。
• Synthesis of 4β-carbamoyl epipodophyllotoxins as potential antitumour agents
  作者：Ahmed Kamal、B. Ashwini Kumar、Paidakula Suresh、Aarti Juvekar、Surekha Zingde

  DOI：10.1016/j.bmc.2011.03.030

  日期：2011.5

  A series of new 4β-carbamoyl epipodophyllotoxin analogues have been synthesized and evaluated for their anticancer activity against eleven cancer cell lines including Zr-75-1, MCF7, KB, Gurav, DWD, Colo 205, A-549, Hop62, PC3, SiHa and A-2780. Most of the compounds exhibited better growth-inhibition activities against tested cell lines than that of etoposide. Further, compounds 6g and 6i are also evaluated

  已经合成了一系列新的4β-氨基甲酰基表鬼臼毒素类似物，并评估了它们对11种癌细胞系的抗癌活性，包括Zr-75-1，MCF7，KB，Gurav，DWD，Colo 205，A-549，Hop62，PC3，SiHa和A-2780。与依托泊苷相比，大多数化合物对受试细胞系表现出更好的生长抑制活性。此外，还评价了化合物6g和6i的DNA拓扑异构酶-II（拓扑-II）抑制活性，并且它们显示出与依托泊苷相当的对拓扑-II催化活性的抑制。
• Unified Approach to Benzo[<i>d</i>]thiazol-2-yl-Sulfonamides
  作者：František Zálešák、Ondřej Kováč、Eliška Lachetová、Nikola Št’astná、Jiří Pospíšil

  DOI：10.1021/acs.joc.1c00317

  日期：2021.9.3

  unified approach to N-substituted and N,N-disubstituted benzothiazole (BT) sulfonamides. Our approach to BT-sulfonamides starts from simple commercially available building blocks (benzo[d]thiazole-2-thiol and primary and secondary amines) that are connected via (a) a S oxidation/S–N coupling approach, (b) a S–N coupling/S-oxidation sequence, or via (c) a S-oxidation/S–F bond formation/SuFEx approach. The

  在本文中，我们报告了N-取代和N,N-二取代苯并噻唑 (BT) 磺酰胺的统一方法。我们的 BT-磺酰胺方法从简单的市售构件（苯并[ d ]噻唑-2-硫醇和伯胺和仲胺）开始，它们通过（a）S 氧化/S-N 偶联方法连接，（b）a S-N 偶联/S-氧化序列，或通过（c）S-氧化/S-F 键形成/SuFEx 方法。在不稳定的N-H键Ñ单烷基化BT-磺酰胺（对ķ一个（BTSO 2 N（ħ)Bn) = 3.34 ± 0.05) 进一步使我们能够开发一种简单的弱碱促进 N-烷基化方法和立体选择性微波促进 Fukuyama-Mitsunobu 反应。在 Chan-Lam 偶联反应的帮助下，获得了N-烷基-N-芳基 BT-磺酰胺。开发的方法进一步用于鬼臼毒素和几种氨基醇的立体和化学选择性转化。
• Synthesis and biological evaluation of NQO1-activated prodrugs of podophyllotoxin as antitumor agents
  作者：Yan Qu、Chong Zhang、Xin Ma、Yunhui Gao、Jing Liu、Liqiang Wu

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115821

  日期：2020.12

  Podophyllotoxin (PPT), a toxic polyphenol derived from the roots of genus Podophyllum, had been reported with strong inhibition on both normal human cells and tumor cells, which hindered the development of PPT as the candidate antitumor agent. In the present work, multiple NQO1-activatable PPT prodrugs were synthesized for reducing normal cell toxicity and keeping tumor cell toxicity. The antiproliferative

  鬼臼毒素（PPT）是一种来自鬼臼属的根的有毒多酚，据报道对正常人细胞和肿瘤细胞均具有强烈的抑制作用，从而阻碍了PPT作为候选抗肿瘤药的发展。在本工作中，合成了多种可激活NQO1的PPT前药，以降低正常细胞毒性并保持肿瘤细胞毒性。与鬼臼毒素，前药1和2相比，前药3对过量表达NQO1，紫杉醇抗性A549，低氧A549和HepG2的肿瘤细胞具有极大的选择性毒性，并且对正常细胞的损伤较小。进一步的机理研究表明，前药3通过NQO1激活了SPAR，可有效地温和产生细胞毒性PPT单位并杀死肿瘤细胞。此外，体内研究显示3在HepG2异种移植模型中可显着抑制癌症的生长，而无明显毒性。因此，这种可激活NQO1的前药输送系统具有良好的生物安全性，并为药物输送系统的开发提供了新的策略。